ジアステレオマーの純粋なヌクレオチドホスホルアミデートの合成

ホスホルアミド酸誘導体として覆われた薬物のプロドラッグは、in vitroおよびin vivoでヌクレオチドを送達するための薬学研究において、ますます重要なクラスの抗ウイルス薬となっています。従来、ホスホルアミデート誘導体は、2つのジアステレオマーの混合物として調製されています。アミノ酸エステルと2つのフェノール群を含む安定したリン類形成試薬のクラスを報告します。試薬は単一のジアステレオマーとして分離し、置換されたフェノールの選択的な核酸化物変位を介してヌクレオシドの5'-ヒドロキシル基と反応して、単一のジアエアステルマーホスホラミデート生成物を調製します。この方法は、HCV臨床候補PSI-7977を高収量および高いジアステレオマー純度で調製するために使用されています。

Prodrugs of therapeutic nucleoside monophosphates masked as phosphoramidate derivatives have become an increasingly important class of antiviral drugs in pharmaceutical research for delivering nucleotides in vitro and in vivo. Conventionally, phosphoramidate derivatives are prepared as a mixture of two diastereomers. We report a class of stable phosphoramidating reagents containing an amino acid ester and two phenolic groups, one unsubstituted and the other with electron-withdrawing substituents. The reagents can be isolated as single diastereomers and reacted with the 5'-hydroxyl group of nucleosides through selective nucleophilic displacement of the substituted phenol to prepare single diastereomer phosphoramidate products. This method has been used to prepare the HCV clinical candidate PSI-7977 in high yield and high diastereomeric purity.