オスペミフェンと4-ヒドロキシスペミフェンは、mtaGTGトランスジェニックマウスモデルで乳がんを効果的に予防および治療する

目的：外陰膣萎縮の治療に示された新薬であるオスペミフェンは、第III相臨床試験を完了しました。世界中の数百万人の女性に影響を与える状態、外陰膣萎縮は、長い間エストロゲン療法で治療されてきました。エストロゲン治療には、血栓塞栓症、子宮内膜増殖効果、乳がんの促進のリスクがあります。この研究では、mtag.tgマウスモデルにおける乳がんの予防と治療の両方におけるオスペミフェンの3つの投与レベルの効果をテストします。 方法：免疫学的に無傷のC57BL/6バックグラウンドで同期した多焦点乳腺腫瘍を生成するポリオマウイルス中間Tトランスジェニックマウスモデル（MTAG.TG）を使用して、オスペミフェン治療の影響を調べました。第一に、mtag.tgマウス腫瘍（MTAG 34）に由来する細胞株を、オスペミフェンとその主要な代謝物である4-ヒドロキシスペミフェン（4-OHオスペミフェン）でin vitroで処理しました。mtag.tgマウスは、乳腺腫瘍の発生前または後に3つの異なる用量のオスペミフェン（5、25、および50 mg/kg）でgavageで毎日処理されました。生存および腫瘍の発生の結果を使用して、予防と治療の両方の設定の両方で乳腺腫瘍に対するオスペミフェン治療の効果を決定しました。 結果：腫瘍とMTAG 34細胞株は、エストロゲン受容体の発現に対して陽性でした。MTAG 34系統は、in vitroでオスペミフェンまたはその主要な活性代謝物4-OHオスペミフェンによって刺激されませんでした。オスペミフェンは生存時間を増加させ、50 mg/kgの用量でMTAG.TGマウスモデルにおけるエストロゲン受容体陽性乳腺腫瘍の発生と成長に抗腫瘍効果を発揮しました。マウスの腫瘍と血漿の両方におけるオスペミフェンと4-OHオスペミフェンのレベルが投与を確認しました。オスペミフェンは、ヒトの投与に相当する用量で乳房組織にエストロゲン効果を発揮しませんでした。 結論：オスペミフェンは、この免疫依存性マウスモデルのエストロゲン受容体陽性MTAG.TG乳腺腫瘍を用量依存的に防止および治療します。治療されたマウスの血漿中のオスペミフェン薬レベルは、人間に見られるものと同等でした。以前のデータと組み合わせることで、オスペミフェンは動物に乳がんのリスクをもたらすようには見えず、MTAG.TGモデルの癌の発生と進行を減らします。

OBJECTIVE: Ospemifene, a new drug indicated for the treatment of vulvovaginal atrophy, has completed phase III clinical trials. A condition affecting millions of women worldwide, vulvovaginal atrophy has long been treated with estrogen therapy. Estrogen treatment carries with it risks of thromboembolism, endometrial proliferative effects, and breast cancer promotion. In this study, we test the effects of three dosing levels of ospemifene in both the prevention and treatment of breast cancer in the MTag.Tg mouse model. METHODS: The polyomavirus middle-T transgenic mouse model (MTag.Tg), which produces synchronized, multifocal mammary tumors in the immunologically intact C57BL/6 background, was used to examine the impact of ospemifene treatment. First, a cell line derived from an MTag.Tg mouse tumor (MTag 34) was treated in vitro with ospemifene and its major metabolite, 4-hydroxyospemifene (4-OH ospemifene). MTag.Tg mice were treated daily by gavage with three different doses of ospemifene (5, 25, and 50 mg/kg) before or after the development of mammary tumors. Survival and tumor development results were used to determine the effect of ospemifene treatment on mammary tumors in both the preventive and treatment settings. RESULTS: Tumors and the MTag 34 cell line were positive for estrogen receptor expression. The MTag 34 line was not stimulated by ospemifene or its major, active metabolite 4-OH ospemifene in vitro. Ospemifene increased survival time and exerted an antitumor effect on the development and growth of estrogen receptor-positive mammary tumors in the MTag.Tg mouse model at the 50-mg/kg dose. The levels of ospemifene and 4-OH ospemifene in both the tumors and plasma of mice confirmed the dosing. Ospemifene did not exert an estrogenic effect in the breast tissue at doses equivalent to human dosing. CONCLUSIONS: Ospemifene prevents and treats estrogen receptor-positive MTag.Tg mammary tumors in this immune-intact mouse model in a dose-dependent fashion. Ospemifene drug levels in the plasma of treated mice were comparable with those found in humans. Combined with our previous data, ospemifene does not seem to pose a breast cancer risk in animals and slows down cancer development and progression in the MTag.Tg model.