非標準的なHIF-2α機能は、AREG-EGFR/ERBB4オートクリンループを介して自律乳癌細胞の成長を促進します

腫瘍の進行は、敵対的な微小環境に対処できるように、後天性の表現型を持つ腫瘍細胞のクローン選択に本質的に結び付けられています。低酸素誘導性因子（HIF）は、固形腫瘍の特徴である局所組織低酸素に対する転写反応を習得します。ここでは、HIF-2αのレベルが高い乳がんの患者の生存率が大幅に長く報告しています。アンフィレグリン（AREG）およびWnt1誘導性シグナル伝達経路タンパク質-2（WISP2）発現はHIF-2α依存性であり、そのプロモーターはHIF-2αに特に反応しました。内因性AREGプロモーターは、古典的なHIF-DNA相互作用モチーフがないときにHIF-2αを動員し、遺伝子調節の新しいメカニズムを明らかにしました。HIF-2α枯渇細胞におけるareg発現の喪失には、表皮成長因子（EGF）受容体ファミリーの活性化の減少が伴いました。どうやら患者およびin vitroデータからの結果は、細胞モデルでのEGFシグナル伝達を促進しながら、診断および治療されたヒト患者の生存を増加させたHIF-2α依存性自己刺激腫瘍表現型を指します。我々の発見は、乳がんにおけるHIF-2αを介したオートクリン成長シグナル伝達が細胞の自己不十分性の状態を維持し、それによって好ましくない微小環境成長条件を隠し、有害な選択を制限し、治療効果を改善するモデルを示唆しています。重要なことに、HIF-2α/AREG/WISP2発現腫瘍は管腔腫瘍分化と関連しており、古典的な治療に対するより良い反応を示しています。したがって、HIF-1/2αバランスをHIF-2優先表現型に向けてシフトすると、乳がん治療における新しいアプローチが提供される可能性があります。

Tumor progression is intrinsically tied to the clonal selection of tumor cells with acquired phenotypes allowing to cope with a hostile microenvironment. Hypoxia-inducible factors (HIFs) master the transcriptional response to local tissue hypoxia, a hallmark of solid tumors. Here, we report significantly longer patient survival in breast cancer with high levels of HIF-2α. Amphiregulin (AREG) and WNT1-inducible signaling pathway protein-2 (WISP2) expression was strongly HIF-2α-dependent and their promoters were particularly responsive to HIF-2α. The endogenous AREG promoter recruited HIF-2α in the absence of a classical HIF-DNA interaction motif, revealing a novel mechanism of gene regulation. Loss of AREG expression in HIF-2α-depleted cells was accompanied by reduced activation of epidermal growth factor (EGF) receptor family members. Apparently opposing results from patient and in vitro data point to an HIF-2α-dependent auto-stimulatory tumor phenotype that, while promoting EGF signaling in cellular models, increased the survival of diagnosed and treated human patients. Our findings suggest a model where HIF-2α-mediated autocrine growth signaling in breast cancer sustains a state of cellular self-sufficiency, thereby masking unfavorable microenvironmental growth conditions, limiting adverse selection and improving therapy efficacy. Importantly, HIF-2α/AREG/WISP2-expressing tumors were associated with luminal tumor differentiation, indicative of a better response to classical treatments. Shifting the HIF-1/2α balance toward an HIF-2-dominated phenotype could thus offer a novel approach in breast cancer therapy.