HIV-1糖タンパク質-41を標的とする小分子融合阻害剤としてのインドール化合物の開発

融合の非ペプチド阻害は、低コストの予防またはウイルスの細胞細胞伝達の予防の可能性があるため、抗HIV研究における重要な目標のままです。ここでは、構造ベースの薬物設計アプローチを通じてGP41の融合阻害剤として同定された一連のインドール化合物について報告します。疎水性ポケットの化合物の実験的結合親和性は、融合阻害データと強く相関しており（R（2）= 0.91）、ウイルス複製の対応する阻害により、疎水性ポケットが低分子量融合阻害剤の有効な標的として確認されました。疎水性ポケットに結合した最も活性な化合物は、層状レベルで細胞細胞融合とウイルス複製を阻害しました。このシリーズの阻害剤の一般的な結合モードは、Protein Data BankのGP41の構造を使用してドッキング研究を実施することにより確立されました。分子はポケットの輪郭に適合するのに十分な柔軟性があり、最も活性化合物は、D-ペプチドPIE7の疎水性接触を模倣する構造を採用することができました7。結果は、GP41の阻害剤としてのインドール化合物の理解を高めます。

Nonpeptide inhibition of fusion remains an important goal in anti-HIV research, due to its potential for low cost prophylaxis or prevention of cell-cell transmission of the virus. We report here on a series of indole compounds that have been identified as fusion inhibitors of gp41 through a structure-based drug design approach. Experimental binding affinities of the compounds for the hydrophobic pocket were strongly correlated to fusion inhibitory data (R(2) = 0.91), and corresponding inhibition of viral replication confirmed the hydrophobic pocket as a valid target for low molecular weight fusion inhibitors. The most active compound bound to the hydrophobic pocket and inhibited cell-cell fusion and viral replication at submicromolar levels. A common binding mode for the inhibitors in this series was established by carrying out docking studies using structures of gp41 in the Protein Data Bank. The molecules were flexible enough to conform to the contours of the pocket, and the most active compound was able to adopt a structure mimicking the hydrophobic contacts of the D-peptide PIE7. The results enhance our understanding of indole compounds as inhibitors of gp41.