新しいマクロラクタム合成、構造、結合、および細胞研究でHSP90分子シャペロンを標的とする

天然に存在するマクロラクトンラジコールの窒素類似体である一連のレゾルシル酸マクロラクタムは、化学合成によって調製され、新規癌治療剤の魅力的なターゲットである熱ショックタンパク質90（HSP90）の阻害剤として評価されています。合成には、重要なステップとして、イソクマリン中間体のリング開口部が含まれ、それに続いて鳴り響くメタセシス反応が行われ、大環状が形成されます。その後のエステル基をさまざまなアミドに操作することで、2つのフェノール群の脱保護に続いて、さまざまな新しいマクロラクタムにアクセスできます。これらの新しいレゾルシル酸ラクタムは、関連するラクトンのカウンターパートの代謝安定性を示しますが、3つのマクロラクタムとHSP90のN末端ドメインATP部位を共結晶化すると、天然生成物のラジシコールと以前の合成ラクトン類似体と同様の方法で結合することが確認されます。興味深いことに、N-ベンジルアミドの場合、タンパク質の疎水性ポケットへの追加の結合が観察されました。生物学的アッセイでは、新しい大環性ラクタムは、関連するラクトンと同等または優れた生物学的プロファイルを示し、ヒト結腸癌細胞におけるHSP90阻害剤の確立された分子シグネチャを示します。

A series of resorcylic acid macrolactams, nitrogen analogues of the naturally occurring macrolactone radicicol, have been prepared by chemical synthesis and evaluated as inhibitors of heat shock protein 90 (Hsp90), an emerging attractive target for novel cancer therapeutic agents. The synthesis involves, as key steps, ring opening of an isocoumarin intermediate, followed by a ring-closing metathesis reaction to form the macrocycle. Subsequent manipulation of the ester group into a range of amides allows access to a range of new macrolactams following deprotection of the two phenolic groups. These new resorcylic acid lactams exhibit metabolic stability greater than that of related lactone counterparts, while co-crystallization of three macrolactams with the N-terminal domain ATP site of Hsp90 confirms that they bind in a similar way to the natural product radicicol and to our previous synthetic lactone analogues. Interestingly, however, in the case of the N-benzylamide, additional binding to a hydrophobic pocket of the protein was observed. In biological assays, the new macrocyclic lactams exhibit a biological profile equivalent or superior to that of the related lactones and show the established molecular signature of Hsp90 inhibitors in human colon cancer cells.