糖新生の前駆体による肝臓のグリコーゲンの強化：基質フラックスまたは代謝コントロール？

食事またはグルコース負荷の後、肝臓のグリコーゲンのほとんどの炭素は糖新生に由来します。in vitroでは、肝臓のグリコーゲンの蓄積はグルコースだけでは鈍化しますが、糖新生基質の存在下で著しく増強されます。これらの発見は、グルコースが肝臓のグリコーゲンの主要な前駆体であり、「グルコースパラドックス」と呼ばれているという古典的な見解と矛盾しています。このレビューでは、肝臓グリコーゲンの蓄積のin vitroデータを批判的に調べることにより、グルコースパラドックスの根底にある中心的なメカニズムを解明しようとします。私たちの分析は、グルコースリン酸化がグルコースからの肝臓のグリコーゲンの蓄積の速度が制限されているという現在の仮説と矛盾しており、グルコノン形成は主に肝臓のグルコース6-リン酸プールへの基質フラックスを増加させることによりグリコーゲンの蓄積を促進します。代わりに、我々の分析は、速度制限ステップはグルコース6-リン酸のグリコーゲンへの正味の取り込みであるという結論につながります。これは、グルコースとグルコネ原性基質と相乗的に促進されます。したがって、糖新生基質は、グリコーゲン代謝の重要な酵素の調節に関与しています。さらに、断食ラットの肝臓では、グリコーゲンを介してかなりのサイクリングがあり、グリコーゲンの分解の抑制は、グルコネ原性基質によるグリコーゲンの蓄積の増強における主要なメカニズムである可能性があります。したがって、将来の研究でテストできるグリコーゲン代謝（すなわち、ホスホリラーゼの阻害）における糖新生基質の役割の特定の仮説を提案します。

After a meal or glucose load, most carbons of hepatic glycogen are derived from gluconeogenesis. In vitro, hepatic glycogen accumulation is sluggish with glucose alone but markedly enhanced in the presence of gluconeogenic substrates. These findings conflict with the classical view that glucose is the major precursor of hepatic glycogen and have been termed the "glucose paradox." In this review, we attempt to elucidate the central mechanism underlying the glucose paradox by critically examining the in vitro data of hepatic glycogen accumulation. Our analysis is inconsistent with the current hypothesis that glucose phosphorylation is rate limiting for hepatic glycogen accumulation from glucose and that gluconeogenesis enhances glycogen accumulation primarily by increasing substrate flux to the hepatic glucose 6-phosphate pool. Instead, our analysis leads us to the conclusion that the rate-limiting step is the net incorporation of glucose 6-phosphate into glycogen, which is synergistically facilitated with glucose and gluconeogenic substrates. Thus gluconeogenic substrates are involved in the regulation of key enzyme(s) of glycogen metabolism. In addition, in the livers from fasted rats there is substantial cycling through glycogen, and that suppression of glycogen degradation may be a major mechanism in the enhancement of glycogen accumulation by gluconeogenic substrates. Thus we propose a specific hypothesis of the role of gluconeogenic substrates in glycogen metabolism (i.e., inhibition of phosphorylase), which can be tested by future studies.