C-MYCのダウンレギュレーションは、非小細胞肺癌における放射線療法効果のプロテアソーム阻害剤媒介の増強に関与しています

この研究では、放射線療法効果に対する低用量でのMg132（カルボベンゾキシル - ロイシニル - ロイシニル - ホリューミ-H）の効果と、その正確な放射線増感のメカニズムがヒト非小細胞肺癌で調査されました。A549細胞のイオン化放射線（IR）誘導細胞毒性、細胞増殖および生存に対するMg132の効果を評価しました。MG132およびIRによって変調されたタンパク質発現は、ウエスタンブロット分析によって検査されました。in vivo放射線療法の有効性を決定するために、MG132および/またはIRの単一または繰り返し治療の後、A549腫瘍を含む異種移植マウスモデルで腫瘍成長遅延を分析しました。腫瘍組織におけるアポトーシスの誘導と腫瘍組織におけるC-MYC発現の変化は、組織学的分析によって調査されました。非毒性線量でのMG132は、A549細胞の放射線誘発性細胞毒性を強化し、C-MYC発現の有意な減少を伴いました。小さな干渉RNA（siRNA）によるC-Myc発現の抑制は、Mg132治療と同様に放射線感受性の増強を示しました。異種移植マウスの腫瘍成長は、IRと組み合わせたMG132の全身投与により著しく遅れました。C-MYCのin vivoのダウンレギュレーションとアポトーシスの誘導の増加は、腫瘍組織で同時に観察され、その後Mg132およびIRの併用治療が行われました。この結果は、C-MYCのダウンレギュレーションが関与するプロテアソーム阻害剤媒介放射線増感の新しいメカニズムを明らかにしています。

In this study, the effect of MG132 (carbobenzoxyl-leucinyl-leucinyl-leucinal-H) at a low dose on radiotherapeutic efficacy and its accurate mechanism of radiosensitization were investigated in human non-small cell lung cancer. The effect of MG132 on ionizing radiation (IR)-induced cytotoxicity, cell proliferation and survival of A549 cells was evaluated. The protein expression modulated by MG132 and IR were inspected by Western blot analysis. To determine in vivo radiotherapeutic efficacy, tumor growth delay was analyzed in a A549 tumor-bearing xenograft mouse model after single or repeated treatment of MG132 and/or IR. Induction of apoptosis and change of c-Myc expression in the tumor tissue was explored by histological analysis. MG132 at a non-toxic dose enhanced the radiation-induced cytotoxicity of A549 cells, accompanying a significant decrease of c-Myc expression. Suppression of c-Myc expression by small interfering RNA (siRNA) displayed enhancement of radiosensitivity similarly to MG132 treatment. Tumor growth in the xenograft mice was markedly delayed by systemic administration of MG132 combined with IR. In vivo down-regulation of c-Myc and increased induction of apoptosis were simultaneously observed in the tumor tissues followed by combinational treatment of MG132 and IR. The results reveal a novel mechanism for proteasome inhibitor-mediated radiosensitization in which c-Myc down-regulation is involved.