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背景と目的：胃食道逆流は、主に一時的に低い食道括約筋緩和（TLOSR）およびGABA（B）受容体刺激がTLOSRを阻害することによって引き起こされます。Lesogaberanは、BaclofenよりもCNSの副作用が少なくなります。これは、GABAトランスポーター（GAT）に対する親和性に起因しており、その作用により中央GABA（B）受容体の刺激を制限します。レソガベラン（3-アミノプロピルホスフィン酸）および対応する3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸の類似体の構造活性関係を理解するために、in vitroおよびin vivoモデルの異なるクラスの代表者を比較しました。 実験的アプローチ：化合物は、in vitroでのGABA（b）アゴニズムの観点から特徴付けられました。ギャットへの結合と細胞の取り込みは、それぞれラットの脳膜とスライスを使用して行われました。TLOSRは犬で測定され、CNSの副作用はマウスおよびラットの低体温症として評価されました。 主な結果：3-アミノプロピルホスフィン酸は、3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸と比較して、優れた治療指数でTLOSRを阻害しました。この違いは、前者の脳細胞へのGATを介した誘導の違いによるものである可能性が最も高いが、後者ではなかった。一致して、3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸は、I.C.V。 結論と意味：TLOSRの阻害に関して3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸と比較した3-アミノプロピルホスフィン酸の治療窓の増強が観察され、おそらく前者の神経細胞の摂取には機械的に関連していますが、前者のグループの神経細胞の摂取にはおそらく関連しています。これらの発見は、逆流症の治療や選択的末梢GABA（B）受容体アゴニズムの治療のための新しいGABA（B）受容体アゴニストを発見するためのプラットフォームを提供します。
背景と目的：胃食道逆流は、主に一時的に低い食道括約筋緩和（TLOSR）およびGABA（B）受容体刺激がTLOSRを阻害することによって引き起こされます。Lesogaberanは、BaclofenよりもCNSの副作用が少なくなります。これは、GABAトランスポーター（GAT）に対する親和性に起因しており、その作用により中央GABA（B）受容体の刺激を制限します。レソガベラン（3-アミノプロピルホスフィン酸）および対応する3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸の類似体の構造活性関係を理解するために、in vitroおよびin vivoモデルの異なるクラスの代表者を比較しました。 実験的アプローチ：化合物は、in vitroでのGABA（b）アゴニズムの観点から特徴付けられました。ギャットへの結合と細胞の取り込みは、それぞれラットの脳膜とスライスを使用して行われました。TLOSRは犬で測定され、CNSの副作用はマウスおよびラットの低体温症として評価されました。 主な結果：3-アミノプロピルホスフィン酸は、3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸と比較して、優れた治療指数でTLOSRを阻害しました。この違いは、前者の脳細胞へのGATを介した誘導の違いによるものである可能性が最も高いが、後者ではなかった。一致して、3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸は、I.C.V。 結論と意味：TLOSRの阻害に関して3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸と比較した3-アミノプロピルホスフィン酸の治療窓の増強が観察され、おそらく前者の神経細胞の摂取には機械的に関連していますが、前者のグループの神経細胞の摂取にはおそらく関連しています。これらの発見は、逆流症の治療や選択的末梢GABA（B）受容体アゴニズムの治療のための新しいGABA（B）受容体アゴニストを発見するためのプラットフォームを提供します。
BACKGROUND AND PURPOSE: Gastro-oesophageal reflux is predominantly caused by transient lower oesophageal sphincter relaxation (TLOSR) and GABA(B) receptor stimulation inhibits TLOSR. Lesogaberan produces fewer CNS side effects than baclofen, which has been attributed to its affinity for the GABA transporter (GAT), the action of which limits stimulation of central GABA(B) receptors. To understand the structure-activity relationship for analogues of lesogaberan (3-aminopropylphosphinic acids), and corresponding 3-aminopropyl(methyl)phosphinic acids, we have compared representatives of these classes in different in vitro and in vivo models. EXPERIMENTAL APPROACH: The compounds were characterized in terms of GABA(B) agonism in vitro. Binding to GATs and cellular uptake was done using rat brain membranes and slices respectively. TLOSR was measured in dogs, and CNS side effects were evaluated as hypothermia in mice and rats. KEY RESULTS: 3-Aminopropylphosphinic acids inhibited TLOSR with a superior therapeutic index compared to 3-aminopropyl(methyl)phosphinic acids. This difference was most likely due to differential GAT-mediated uptake into brain cells of the former but not latter. In agreement, 3-aminopropyl(methyl)phosphinic acids were much more potent in producing hypothermia in rats even when administered i.c.v. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: An enhanced therapeutic window for 3-aminopropylphosphinic acids compared with 3-aminopropyl(methyl)phosphinic acids with respect to inhibition of TLOSR was observed and is probably mechanistically linked to neural cell uptake of the former but not latter group of compounds. These findings offer a platform for discovery of new GABA(B) receptor agonists for the treatment of reflux disease and other conditions where selective peripheral GABA(B) receptor agonism may afford therapeutic effects.
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