クラドコランAのヒトグループIIAホスホリパーゼA（2）への結合モード

ヒトグループIIAホスホリパーゼA（2）海洋天然産物クラドコランA（CLD A）による不活性化の分子基盤は、その関連する抗炎症特性を解明するために研究されています。実際、分泌ホスホリパーゼA（2）は、関節リウマチ、敗血症性ショック、乾癬、喘息などの炎症の病因に関係していることがよく知られているため、不活性化メカニズムの理解は、選択的阻害剤の新しい化学クラスの開発に役立つ可能性があります。生化学的アプローチ、高度な質量分析、および分子モデリングの組み合わせによって収集された我々の結果は、非共有分子認識イベントによって導かれた競合阻害メカニズムを示唆し、CLD Aγ-ヒドロキシブテノリドリングのキーな役割を酵素部位内部の触媒カルシウムイオンのキーレーションで開示します。さらに、CLD AはSer82と選択的に反応することができますが、この共有イベントは酵素阻害の観点から二次的な役割を果たしているようです。

The molecular basis for human group IIA phospholipase A(2) inactivation by the marine natural product cladocoran A (CLD A) has been studied in order to elucidate its relevant anti-inflammatory properties. Indeed, secretory phospholipases A(2) are well-known to be implicated in the pathogenesis of inflammation, such as rheumatoid arthritis, septic shock, psoriasis and asthma, thus the understanding of their inactivation mechanism could be useful for the development of new chemical classes of selective inhibitors. Our results, collected by a combination of biochemical approaches, advanced mass spectrometry and molecular modeling, suggest a competitive inhibition mechanism guided by a noncovalent molecular recognition event, and disclose the key role of the CLD A γ-hydroxybutenolide ring in the chelation of the catalytic calcium ion inside the enzyme active site. Moreover, CLD A is able to react selectively with Ser82, although this covalent event seems to play a secondary role in terms of enzyme inhibition.