抗がん剤としての1,1-ジアルラルケン：チューブリン重合およびホスホジエステラーゼの二重阻害剤4

一連の1,1-ジアールアルケン誘導体を、チューブリン重合およびホスホジエステラーゼ4（PDE4）の二重阻害剤であるCC-5079（1）の特性を最適化するために準備されました。芳香環の1つとして3-エトキシ-4-メトキシフェニルPDE4ファーマコフォアを使用することにより、PDE4阻害の大幅な改善が達成されました。化合物28は、強力なPDE4（IC（50）= 54 nM）および抗ツブリン活性（HCT-116 IC（50）= 34 nMおよびチューブリン重合IC（50）〜1μM）を備えた二重阻害剤として同定されました。アルケン末端のニトリル基は一般に強力な抗増殖活性に必要でしたが、アリールリングの1つにヒドロキシルまたはアミノ基がある場合、その置換は許容されました。便利なことに、このグループは、化合物の溶解度を改善するためのアミノ酸誘導体化のハンドルとしても機能する可能性があります。グリシンアミドアナログ45は、HCT-116異種移植モデルで有意な有効性を示し、20 mg/kg QDでの投与時に腫瘍成長を64％阻害しました。

A series of 1,1-diarylalkene derivatives were prepared to optimize the properties of CC-5079 (1), a dual inhibitor of tubulin polymerization and phosphodiesterase 4 (PDE4). By using the 3-ethoxy-4-methoxyphenyl PDE4 pharmacophore as one of the aromatic rings, a significant improvement in PDE4 inhibition was achieved. Compound 28 was identified as a dual inhibitor with potent PDE4 (IC(50)=54 nM) and antitubulin activity (HCT-116 IC(50)=34 nM and tubulin polymerization IC(50) ∼1 μM). While the nitrile group at the alkene terminus was generally required for potent antiproliferative activity, its replacement was tolerated if there was a hydroxyl or amino group on one of the aryl rings. Conveniently, this group could also serve as a handle for amino acid derivatization to improve the compounds' solubility. The glycinamide analog 45 showed significant efficacy in the HCT-116 xenograft model, with 64% inhibition of tumor growth upon dosing at 20 mg/kg qd.