カルシニューリン阻害剤タクロリムスは、腎腎性ナトリウム共輸送体を活性化して高血圧を引き起こす

カルシニューリン阻害剤（CNI）は、移植臓器の拒絶を防ぎ、自己免疫疾患の治療に広く使用される免疫抑制薬です。高カリウム血症、高カルシウム、アシドーシスを含む高血圧および腎尿細管機能障害は、しばしばそれらの使用を複雑にします。これらの副作用は、家族性高カリウム血症高血圧症に似ており、塩化腎性ナトリウム共輸送体（NCC）の過活動を特徴とし、WNKキナーゼをコードする遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝的疾患に似ています。CNISはNCCを刺激することにより高血圧を誘発すると仮定しました。野生型マウスでは、CNIタクロリムスは塩感受性高血圧を引き起こし、リン酸化NCCおよびNCC調節キナーゼWNK3、WNK4およびSPAKの存在量を増加させました。タクロリムスがNCCノックアウトマウスの血圧に影響を与えないことを示すことにより、この反応におけるNCCの機能的重要性を実証しましたが、タクロリムスに対する高血圧反応はNCCを過剰発現しているマウスで誇張されていました。さらに、NCCブロッキング薬であるヒドロクロロチアジドは、タクロリムス誘発高血圧を逆転させました。これらの観察結果は、タクロリムスで治療された腎臓移植レシピエントが、タクロリムスで治療されていない個人よりも、別のNCCブロッキング薬であるベンドロフルメチアジドに応答して、より大きな部分塩化物排泄を有していることを示すことにより、人間に拡張されました。腎NCCの存在量も大きかった。一緒に、これらの発見は、タクロリムス誘発性慢性高血圧が主にNCC活性化によって媒介されることを示しており、安価で忍容性の高いチアジド利尿薬がCNI治療の合併症を予防するのに特に効果的であることを示唆しています。

Calcineurin inhibitors (CNIs) are immunosuppressive drugs that are used widely to prevent rejection of transplanted organs and to treat autoimmune disease. Hypertension and renal tubule dysfunction, including hyperkalemia, hypercalciuria and acidosis, often complicate their use. These side effects resemble familial hyperkalemic hypertension, a genetic disease characterized by overactivity of the renal sodium chloride cotransporter (NCC) and caused by mutations in genes encoding WNK kinases. We hypothesized that CNIs induce hypertension by stimulating NCC. In wild-type mice, the CNI tacrolimus caused salt-sensitive hypertension and increased the abundance of phosphorylated NCC and the NCC-regulatory kinases WNK3, WNK4 and SPAK. We demonstrated the functional importance of NCC in this response by showing that tacrolimus did not affect blood pressure in NCC-knockout mice, whereas the hypertensive response to tacrolimus was exaggerated in mice overexpressing NCC. Moreover, hydrochlorothiazide, an NCC-blocking drug, reversed tacrolimus-induced hypertension. These observations were extended to humans by showing that kidney transplant recipients treated with tacrolimus had a greater fractional chloride excretion in response to bendroflumethiazide, another NCC-blocking drug, than individuals not treated with tacrolimus; renal NCC abundance was also greater. Together, these findings indicate that tacrolimus-induced chronic hypertension is mediated largely by NCC activation, and suggest that inexpensive and well-tolerated thiazide diuretics may be especially effective in preventing the complications of CNI treatment.