潜在的な抗生物質としてのアミノアシル-TRNAシンテターゼ阻害剤

抗生物質に対する耐性の増加は世界中の大きな問題であり、好ましくは異なる作用モードを備えた新しい細菌阻害剤の開発の刺激を提供します。新しいリードを探して、従来のスクリーニング方法の使用に加えて、いくつかの新しい細菌標的が悪用されています。HERETO、細菌タンパク質合成の阻害は、長年にわたる検証された標的です。アミノアシル-TRNAシンテターゼ（AARS）はタンパク質合成に不可欠な役割を果たし、その構造は原核生物と真核生物で非常に保存されていることが証明されました。ただし、選択的AARS阻害剤の開発を可能にするには、ある程度の発散が発生しました。AARSSの作用メカニズムの概要に従って、主にアミノアシルアデニル酸の模倣体である自然反応中間体に基づいた既存のAARS阻害剤の概要が示されます。これに続いて、この分野での最近の開発とバイオアベイラビリティの問題に関する議論が続きます。

Increasing resistance to antibiotics is a major problem worldwide and provides the stimulus for development of new bacterial inhibitors with preferably different modes of action. In search for new leads, several new bacterial targets are being exploited beside the use of traditional screening methods. Hereto, inhibition of bacterial protein synthesis is a long-standing validated target. Aminoacyl-tRNA synthetases (aaRSs) play an indispensable role in protein synthesis and their structures proved quite conserved in prokaryotes and eukaryotes. However, some divergence has occurred allowing the development of selective aaRS inhibitors. Following an outline on the action mechanism of aaRSs, an overview will be given of already existing aaRS inhibitors, which are largely based on mimics of the aminoacyl-adenylates, the natural reaction intermediates. This is followed by a discussion on more recent developments in the field and the bioavailability problem.