慢性炎症は、トランスジェニックマウスメラノーマモデルにおける骨髄由来の抑制細胞の活性化抗腫瘍免疫をブロックする促進

腫瘍の微小環境は、癌の進行に関連する局所的および全身性免疫抑制につながる白血球と可溶性メディエーターに浸透することに代表される慢性炎症によって特徴付けられます。ここでは、ヒト黒色腫を模倣するRETトランスジェニック自発マウス黒色腫モデルを使用しました。皮膚腫瘍と転移性リンパ節は、腫瘍の進行と相関するIL-1β、GM-CSF、IFN-γなどの炎症因子のレベルの増加を示しました。さらに、腫瘍反応性T細胞を阻害することが知られているGR1（+）CD11B（+）骨髄由来抑制細胞（MDSC）は、腫瘍の進行中のメラノーマ病変およびリンパ器官に濃縮されました。MDSC浸潤は、すべてのT細胞における強力なTCRζ鎖のダウンレギュレーションと関連していました。腫瘍由来のMDSCとの正常な脾細胞を共培養すると、T細胞増殖とζチェーンの発現が減少し、MDSC免疫抑制機能が検証され、腫瘍炎症性微小環境がMDSCの動員と免疫抑制活動をサポートすることを示唆しています。実際、ホスホジエステラーゼ-5阻害剤シルデナフィルとの黒色腫微小環境を操作すると、MDSC量の減少との関連性との関連性との関連性と、多数の炎症性メディエーター（例えば、IL-1β、IL-6、VEGF、S100A9のレベルが低下し、イムノスプレッション機能が見られることが観察されました。シルデナフィルの抗炎症効果。これにより、T細胞におけるζ鎖発現の部分的な回復が行われ、腫瘍を含むマウスの生存率が大幅に増加しました。CD8 T細胞の枯渇は、シルデナフィルの有益な結果の廃止をもたらし、観察された治療効果におけるMDSCおよびCD8 T細胞の関与を示唆しています。我々のデータは、腫瘍微小環境における慢性炎症の阻害を黒色腫免疫療法と併せて適用して、その有効性を高めるべきであることを意味します。

Tumor microenvironment is characterized by chronic inflammation represented by infiltrating leukocytes and soluble mediators, which lead to a local and systemic immunosuppression associated with cancer progression. Here, we used the ret transgenic spontaneous murine melanoma model that mimics human melanoma. Skin tumors and metastatic lymph nodes showed increased levels of inflammatory factors such as IL-1β, GM-CSF, and IFN-γ, which correlated with tumor progression. Moreover, Gr1(+)CD11b(+) myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), known to inhibit tumor reactive T cells, were enriched in melanoma lesions and lymphatic organs during tumor progression. MDSC infiltration was associated with a strong TCR ζ-chain down-regulation in all T cells. Coculturing normal splenocytes with tumor-derived MDSC induced a decreased T-cell proliferation and ζ-chain expression, verifying the MDSC immunosuppressive function and suggesting that the tumor inflammatory microenvironment supports MDSC recruitment and immunosuppressive activity. Indeed, upon manipulation of the melanoma microenvironment with the phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil, we observed reduced levels of numerous inflammatory mediators (e.g., IL-1β, IL-6, VEGF, S100A9) in association with decreased MDSC amounts and immunosuppressive function, indicating an antiinflammatory effect of sildenafil. This led to a partial restoration of ζ-chain expression in T cells and to a significantly increased survival of tumor-bearing mice. CD8 T-cell depletion resulted in an abrogation of sildenafil beneficial outcome, suggesting the involvement of MDSC and CD8 T cells in the observed therapeutic effects. Our data imply that inhibition of chronic inflammation in the tumor microenvironment should be applied in conjunction with melanoma immunotherapies to increase their efficacy.