セロトニン輸送体の生理学的機能におけるアロステリズムと相互作用タンパク質の考慮

セロトニン輸送体（SERT）は、5-HTの恒常性制御を維持するために、細胞外空間からニューロンにセロトニン（5-HT）を輸送する機能を果たします。これは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）抗うつ薬の分子標的です。前臨床研究では、一部のSERT阻害剤がSERT上の2つの異なる結合部位、主要な高親和性結合部位、および低親和性アロステリック結合部位に結合できることが示されています。エスシタロプラムを使用したSERTおよび計算モデリング法の変異研究により、アロステリック結合部位の機能に重要な主要なアミノ酸残基が同定されました。このアロステリック結合部位は、生理学的条件下でのエスシタロプラムの臨床的有効性に影響を与えるように見えますが、この効果の分子メカニズムはまだよく理解されており、SERTとのタンパク質間相互作用の大きなネットワークを伴う可能性があります。SERTとSERT相互作用タンパク質（SIP）との間の動的な界面は、その取り込み機能、その規制、人身売買に及ぼすだけでなく、SIPを介した非標準シグナル伝達経路にも既知のと同様に特定されていないことにも影響を与えます。この解説では、選択的小分子アロステリック化合物の発見、生化学、生体内のノックインマウスモデル、および計算および構造生物学の領域でのアプローチの概要を説明します。SIPとの無数の分子間シグナル伝達相互作用の文脈におけるSERTの分子内アロステリック調節のこれらの研究は、SERの未知の生理学的機能を明らかにするのに役立つ可能性があります。

The serotonin transporter (SERT) functions to transport serotonin (5-HT) from the extracellular space into neurons to maintain homeostatic control of 5-HT. It is the molecular target for selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants. Preclinical research has shown that some SERT inhibitors can bind to two distinct binding sites on the SERT, a primary high affinity binding site and a low affinity allosteric binding site. Mutational studies of the SERT and computational modeling methods with escitalopram resulted in the identification of key amino acid residues important for the function of the allosteric binding site. While this allosteric binding site appears to influence the clinical efficacy of escitalopram under physiological conditions, the molecular mechanism of this effect is still poorly understood and may involve a large network of protein-protein interactions with the SERT. Dynamic interfaces between the SERT and the SERT interacting proteins (SIPs) potentially influence not only the SERT on its uptake function, its regulation, and trafficking, but also on known as well as yet to be identified non-canonical signaling pathways through SIPs. In this commentary, we outline approaches in the areas of selective small-molecule allosteric compound discovery, biochemistry, in vivo genetic knock-in mouse models, as well as computational and structural biology. These studies of the intra-molecular allosteric modulation of the SERT in the context of the myriad of potential inter-molecular signaling interactions with SIPs may help uncover unknown physiological functions of the SERT.