ヒトまたはラットの肝細胞で移植されたキメラマウスを使用したアルデヒドオキシダーゼによるFK3453のヒト代謝の予測

医薬品の開発中、シトクロムP450（P450）だけでなく、共役酵素やアルデヒドオキシダーゼ（AO）などの非P450酵素（AO）など、複数の代謝酵素の活性を予測することが重要です。この研究では、6-（2-アミノ-4-フェニルピリミジン-5-イル）-2-イソプロピルピリダジン-3（2H）-ONE（FK3453）のAO媒介ヒト代謝と薬物動態（PK）の予測に焦点を当てました。Astellas Pharma Inc.）、ラットと犬の経口バイオアベイラビリティが良好にもかかわらず、人間の曝露が非常に低いためにその発生が停止されました。FK3453のアミノピリミジン部分の酸化代謝の種の違いを調べ、AOによって触媒され、ヒトキマーなマウスを使用してヒト化肝臓（H-PXBマウス）およびラットキメラマウス（R-PXBマウス）を使用してラット肝球と移植しました。H-PXBマウス肝細胞のAO活性は、R-PXBマウス肝細胞の活性よりも高かった。さらに、FK3453をH-PXBマウスとR-PXBマウスに投与した後、ヒト特異的AO生成FK3453代謝産物A-Mが尿および糞で検出されました。H-PXBマウスの総クリアランスは、R-PXBマウスの総クリアランスよりも2倍高かった。これらの結果は、ヒトおよびラットのFK3453の代謝とPKプロファイルと合理的によく合意しました。我々の結果は、H-PXBマウスがヒトの薬物の代謝プロファイルを予測するのに役立つべきであり、H-PXBマウスとR-PXBマウスの両方の使用がAO代謝活性の種の違いの評価に役立つはずであることを示した。

During drug development, it is important to predict the activities of multiple metabolic enzymes, not only cytochrome P450 (P450) but also non-P450 enzymes, such as conjugative enzymes and aldehyde oxidase (AO). In this study, we focused on prediction of AO-mediated human metabolism and pharmacokinetics (PK) of 6-(2-amino-4-phenylpyrimidine-5-yl)-2-isopropylpyridazin-3(2H)-one (FK3453) (Astellas Pharma Inc.), the development of which was suspended due to extremely low exposure in human, despite good oral bioavailability in rat and dog. We examined species difference in oxidative metabolism of the aminopyrimidine moiety of FK3453, catalyzed by AO, using human-chimeric mice with humanized liver (h-PXB mice) and rat-chimeric mice (r-PXB mice) transplanted with rat hepatocytes. AO activity of h-PXB mouse hepatocytes was higher than that of r-PXB mouse hepatocytes. Moreover, higher concentrations of human-specific AO-generated FK3453 metabolite A-M were detected in urine and feces after administration of FK3453 to h-PXB mice versus r-PXB mice. The total clearance of h-PXB mice was 2-fold higher than that of r-PXB mice. These results agreed reasonably well with the metabolism and PK profiles of FK3453 in human and rat. Our results indicated that h-PXB mice should be helpful for predicting the metabolic profile of drugs in humans, and the use of both h-PXB and r-PXB mice should be helpful for evaluation of species differences of AO metabolic activity.