UR-PI376に関連する立体構造制限シアノグアニジンの合成およびヒスタミンH（3）およびH（4）受容体活性

最近、一連のイミダゾリルブチルシアノグアニジンの中で、ヒトヒスタミンH（4）受容体（HH（4）R）の非常に強力なアゴニストを特定しました。イミダゾール環とシアノグアニジン基を接続する柔軟なテトラメチレンリンカーとシアノグアニジン基を接続する柔軟なテトラメチレンリンカーと比較して、HH（4）Rの選択性の改善を目指して、立体制限のあるカルボサイクルに置き換えられました。パラまたはメタフェニレンスペーサーの導入により、HH（3）RとHH（4）Rの両方で非常に弱い活性化合物のみが生成されました（HH（X）Rサブタイプを発現するSF9昆虫細胞膜を使用した[（35）]GTPγS結合アッセイで調査）。対照的に、より柔軟なシクロヘキサン-1,4-ジールリンカーを組み込むと、HH（4）RおよびHH（3）でEC（50）またはK（B）値≥110nmをもたらしました。トランス異性体はHH（4）Rの拮抗薬であるのに対し、HH（3）rのHH（4）Rの拮抗薬は10倍のCIS異性体よりも優れています。イミダゾリルシクロアルキルシアノグアニジンの結果は、リングサイズの変化と統計類の相対的なものを増加させるためにHH（4）RemencyとhH（4）のa agとの関係の最適化が有用である可能性があることを示唆しています。HH（3）R。

Recently, we identified highly potent agonists of the human histamine H(4) receptor (hH(4) R) among a series of imidazolylbutylcyanoguanidines. Aiming at improved selectivity for the hH(4) R relative to the H(3) receptor (hH(3) R), the flexible tetramethylene linker connecting imidazole ring and cyanoguanidine group was replaced by conformationally restricted carbocycles. Introduction of a para- or a meta-phenylene spacer yielded only very weakly active compounds at both hH(3) R and hH(4) R (investigated in [(35) S]GTPγS binding assays using Sf9 insect cell membranes expressing hH(x) R subtypes). By contrast, the incorporation of a more flexible cyclohexane-1,4-diyl linker resulted in EC(50) or K(B) values ≥110 nM at hH(4) R and hH(3) R. Quality of action, potency and receptor subtype selectivity of the investigated compounds depend on the stereochemistry: Cis-configured diastereomers prefer the hH(4) R and are partial agonists, whereas trans-isomers are antagonists at the hH(4) R. At the hH(3) R the trans-diastereomers are superior to the cis-isomers by a factor of 10. The results on imidazolylcycloalkylcyanoguanidines suggest that variation of ring size and optimization of the stereochemistry may be useful to increase the potency and selectivity of hH(4) R agonists relative to the hH(3) R.