プロテアーゼ阻害剤に対するHIV耐性におけるGAGの役割

ウイルスプロテアーゼによるGAGおよびGAG-POL前駆体の切断は、HIVの複製サイクルの重要なステップです。自然な切断部位と競合するプロテアーゼ阻害剤は、ウイルス感染性を強く損ない、HIV感染被験者の治療に非常に価値があることが証明されています。しかし、他のすべての抗レトロウイルス薬と同様に、プロテアーゼ阻害剤の臨床的利益は耐性によって損なわれる可能性があります。プロテアーゼ阻害剤に対するHIV耐性の重要な特徴の1つは、耐性を促進する変異がプロテアーゼ自体だけでなく、その天然基質の一部にもあることです。最も文書化された耐性関連基質変異は、GAGのNC/SP2/P6領域の切断部位の中またはその近くにあります。これらの変異は、基質と変異酵素間の相互作用を改善し、それに応じて切断を増加させます。当初、プロテアーゼ変異に起因するウイルスフィットネスの喪失を部分的に修正できる代償的変異として説明されているため、GAGの変化は耐性に直接関与していると認識されています。NC/SP2/P6変異に加えて、GAGの他の領域の多型は、ウイルスのフィットネスや耐性にさまざまな影響を及ぼすことがわかっていますが、その重要性はさらなる評価に値します。

Cleavage of Gag and Gag-Pol precursors by the viral protease is an essential step in the replication cycle of HIV. Protease inhibitors, which compete with natural cleavage sites, strongly impair viral infectivity and have proven to be highly valuable in the treatment of HIV-infected subjects. However, as with all other antiretroviral drugs, the clinical benefit of protease inhibitors can be compromised by resistance. One key feature of HIV resistance to protease inhibitors is that the mutations that promote resistance are not only located in the protease itself, but also in some of its natural substrates. The best documented resistance-associated substrate mutations are located in, or near, the cleavage sites in the NC/SP2/p6 region of Gag. These mutations improve interactions between the substrate and the mutated enzyme and correspondingly increase cleavage. Initially described as compensatory mutations able to partially correct the loss of viral fitness that results from protease mutations, changes in Gag are now recognized as being directly involved in resistance. Besides NC/SP2/p6 mutations, polymorphisms in other regions of Gag have been found to exert various effects on viral fitness and or resistance, but their importance deserves further evaluation.