6つのヒトシトクロムP450酵素とin vitroでのP糖タンパク質に対するリモニンの阻害効果

薬物相互作用の可能性のあるさまざまな原因の中で、薬物代謝酵素やトランスポーターの阻害などの薬物動態因子、特にシトクロムP450（CYP）アイソザイムとP-グリコタン剤（P-GP）は、最も頻繁かつ臨床的に重要なものと見なされます。リモニンは、広く使用されている栄養補助食品であり、最も一般的な柑橘類のリメノイドの1つであり、CYPとP-GPに阻害効果をもたらすことが知られています。この研究では、ヒト肝臓ミクロソームにおける主要なヒトCYPアイソザイム（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP2D6、およびCYP2D6、CYP2D6、CYP2D6、CYP2D6、CYP2D6、およびCYP2C19）に対するリモニンのin vitro阻害効果を、液体クロマトグラフィー型質量スペクタム測定を使用して調べました。ヒト転移性悪性メラノーマ細胞株WM-266-4におけるP-gp活性に対するリモニンの阻害効果を、カルセイン-AM蛍光測定スクリーニングアッセイを使用して調べました。リモニンは、ヒトCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびP-GPに対して無視できる阻害効果があることを示しています。ただし、リモニンによるCYP3A4の強力な阻害は、6.20μM（CYP3A4/テストステロン）および19.10μM（CYP3A4/Midazolam）のIC50値で観察されます。この発見は、リモニンとCYP3A4によって代謝されるいくつかの狭い治療インデックス薬との間の食物薬物相互作用に関して重要な意味を持っています。

Among the various possible causes for drug interactions, pharmacokinetic factors such as inhibition of drug-metabolizing enzymes and transporters, especially cytochrome P450 (CYP) isoenzymes and P-glycoprotein (P-gp), are regarded as the most frequent and clinically important. Limonin is a widely used dietary supplement and one of the most prevalent citrus limonoids, which are known to have inhibitory effects on CYPs and P-gp. In this study, the in vitro inhibitory effects of limonin on the major human CYP isoenzymes (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) activities in human liver microsomes were examined using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The inhibitory effects of limonin on P-gp activity in a human metastatic malignant melanoma cell line WM-266-4 were examined using a calcein-AM fluorometry screening assay. It demonstrates that limonin has negligible inhibitory effects on human CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and P-gp. However, potent inhibition of CYP3A4 by limonin is observed with IC50 values of 6.20 μM (CYP3A4/testosterone) and 19.10 μM (CYP3A4/midazolam). This finding has important implications with regard to food-drug interactions between limonin and several narrow therapeutic index drugs that are metabolized by CYP3A4.