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目的:性染色体にマッピングされた既知の主要なRA感受性遺伝子が不足しているにもかかわらず、関節リウマチ(RA)の性格差は十分に文書化されています。マウス染色体15は、プロテオグリカン誘発性関節炎を媒介する性的影響を受けたPGIA8遺伝子座を運び、相同ヒト遺伝子座はRAに関連しています。この研究は、関節炎の性格差に関係する遺伝子/メカニズムを特定するために行われました。 方法:コラーゲン抗体誘発性関節炎を伴う雄および雌のPGIA8-コンゲニックマウスの足から分離されたRNAを使用して、遺伝子発現分析を実施しました。結果は逆転写 - ポリメラーゼ連鎖反応によって裏付けられ、疾患発症前にマウスも研究されました。発現パターンと遺伝子機能の創意工夫経路分析を使用して、遺伝子座特異的で性的影響を受けたシグネチャトランスクリプトを発見しました。 結果:PGIA8遺伝子座は、抗体を介した炎症性関節炎を雄と女性で異なる方法で調節することがわかりました。PGIA8-コンゲニックの男性では、関節炎の重症度は野生型の男性よりも30%少ない(P <0.005)でしたが、抗炎症効果は野生型およびコンセニックの女性で類似していました。トランスクリプトーム分析では、遺伝子座内の12個の遺伝子が、コンジェニックマウスの関節炎関節で有意に調節不全になっていることが示されました。これらの遺伝子の発現も性特異的でした。関節炎の重症度と最も高く相関していた遺伝子には、コラーゲントリプルヘリックスリピート含有1(CTHRC1)、メタロプロテイナーゼ(ADAMTS12)、R-Spondin(RSPO2)、およびシンデカン(SDC2)(r = 0.87-0.91)の遺伝子が含まれていました。CTHRC1メッセージのレベルは、炎症性サイトカインインターロイキン-1βおよびインターロイキン-6の遺伝子のレベルとも相関していました。 結論:これらの結果は、RAの性別特異的格差は、軟骨分解(ADAMTS12)および標準的および非標準的なWntシグナル伝達(CTHRC1、RSPO2、SDC2)に関与する遺伝子の転写調節に関連していることを示しています。
目的:性染色体にマッピングされた既知の主要なRA感受性遺伝子が不足しているにもかかわらず、関節リウマチ(RA)の性格差は十分に文書化されています。マウス染色体15は、プロテオグリカン誘発性関節炎を媒介する性的影響を受けたPGIA8遺伝子座を運び、相同ヒト遺伝子座はRAに関連しています。この研究は、関節炎の性格差に関係する遺伝子/メカニズムを特定するために行われました。 方法:コラーゲン抗体誘発性関節炎を伴う雄および雌のPGIA8-コンゲニックマウスの足から分離されたRNAを使用して、遺伝子発現分析を実施しました。結果は逆転写 - ポリメラーゼ連鎖反応によって裏付けられ、疾患発症前にマウスも研究されました。発現パターンと遺伝子機能の創意工夫経路分析を使用して、遺伝子座特異的で性的影響を受けたシグネチャトランスクリプトを発見しました。 結果:PGIA8遺伝子座は、抗体を介した炎症性関節炎を雄と女性で異なる方法で調節することがわかりました。PGIA8-コンゲニックの男性では、関節炎の重症度は野生型の男性よりも30%少ない(P <0.005)でしたが、抗炎症効果は野生型およびコンセニックの女性で類似していました。トランスクリプトーム分析では、遺伝子座内の12個の遺伝子が、コンジェニックマウスの関節炎関節で有意に調節不全になっていることが示されました。これらの遺伝子の発現も性特異的でした。関節炎の重症度と最も高く相関していた遺伝子には、コラーゲントリプルヘリックスリピート含有1(CTHRC1)、メタロプロテイナーゼ(ADAMTS12)、R-Spondin(RSPO2)、およびシンデカン(SDC2)(r = 0.87-0.91)の遺伝子が含まれていました。CTHRC1メッセージのレベルは、炎症性サイトカインインターロイキン-1βおよびインターロイキン-6の遺伝子のレベルとも相関していました。 結論:これらの結果は、RAの性別特異的格差は、軟骨分解(ADAMTS12)および標準的および非標準的なWntシグナル伝達(CTHRC1、RSPO2、SDC2)に関与する遺伝子の転写調節に関連していることを示しています。
OBJECTIVE: Sex disparities in rheumatoid arthritis (RA) are well documented despite the lack of any known major RA susceptibility genes mapped to sex chromosomes. Murine chromosome 15 carries the sex-affected Pgia8 locus that mediates proteoglycan-induced arthritis, and homologous human loci are associated with RA. This study was undertaken to identify genes/mechanisms implicated in sex disparities in arthritis. METHODS: Gene expression analysis was performed using RNA isolated from the paws of male and female Pgia8-congenic mice with collagen antibody-induced arthritis. Results were corroborated by reverse transcription-polymerase chain reaction, and mice were also studied prior to disease onset. Ingenuity Pathways Analysis of the expression patterns and gene functions was used to discover locus-specific and sex-affected signature transcripts. RESULTS: We found that the Pgia8 locus regulates antibody-mediated inflammatory arthritis differently in males and females. In Pgia8-congenic males, arthritis severity was 30% less (P < 0.005) than in wild-type males, but the antiinflammatory effect was similar in wild-type and congenic females. Transcriptome analysis indicated that 12 genes within the locus were significantly dysregulated in arthritic joints of congenic mice; expression of these genes was also sex specific. The genes that correlated most highly with arthritis severity included those for collagen triple-helix repeat-containing 1 (Cthrc1), metalloproteinase (Adamts12), R-spondin (Rspo2), and syndecan (Sdc2) (r = 0.87-0.91). The level of Cthrc1 message also correlated with that of the genes for the proinflammatory cytokines interleukin-1β and interleukin-6. CONCLUSION: These results indicate that sex-specific disparities in RA are linked to transcriptional regulation of genes involved in cartilage degradation (Adamts12) and canonical and noncanonical Wnt signaling (Cthrc1, Rspo2, Sdc2).
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