プロカスパーゼ活性化化合物1（PAC-1）の837の類似体の平行合成と生物学的評価

プロカスパーゼ活性化化合物1（PAC-1）は、in vitroでプロカスパーゼ-3の酵素活性を高め、癌細胞のアポトーシスを誘導するオルトヒドロキシN-アシルヒドラゾンです。S-PAC-1と呼ばれるPAC-1の類似体は、リンパ腫のペット犬の獣医臨床試験で評価され、抗がん剤としてかなりの可能性があることがわかりました。この有望なクラスの実験的治療薬でより強力な化合物を特定することを目的として、PAC-1に基づく組み合わせライブラリが作成され、培養中の癌細胞の死を誘発する能力について化合物が評価されました。ライブラリ構造のために、31個のヒドラジドを27個のアルデヒドと並行して凝縮して、837個のPAC-1類似体を生成し、平均純度は91％でした。この化合物は、癌細胞にアポトーシスを誘導する能力について評価され、この研究を通じて、6つの化合物がPAC-1およびS-PAC-1よりも実質的に強力であることが発見されました。これらの6つのヒットは、in vitroでプロカスパーゼ-3の亜鉛を介した阻害を緩和する能力についてさらに評価されました。一般に、新しく特定されたヒット化合物は、細胞培養におけるPAC-1およびS-PAC-1よりも2〜4倍強力であるため、発現レベルが上昇した多くの癌の治療のための実験的治療としての約束があります。Procaspase-3。

Procaspase-Activating Compound 1 (PAC-1) is an ortho-hydroxy N-acyl hydrazone that enhances the enzymatic activity of procaspase-3 in vitro and induces apoptosis in cancer cells. An analogue of PAC-1, called S-PAC-1, was evaluated in a veterinary clinical trial in pet dogs with lymphoma and found to have considerable potential as an anticancer agent. With the goal of identifying more potent compounds in this promising class of experimental therapeutics, a combinatorial library based on PAC-1 was created, and the compounds were evaluated for their ability to induce death of cancer cells in culture. For library construction, 31 hydrazides were condensed in parallel with 27 aldehydes to create 837 PAC-1 analogues, with an average purity of 91%. The compounds were evaluated for their ability to induce apoptosis in cancer cells, and through this work, six compounds were discovered to be substantially more potent than PAC-1 and S-PAC-1. These six hits were further evaluated for their ability to relieve zinc-mediated inhibition of procaspase-3 in vitro. In general, the newly identified hit compounds are two- to four-fold more potent than PAC-1 and S-PAC-1 in cell culture, and thus have promise as experimental therapeutics for treatment of the many cancers that have elevated expression levels of procaspase-3.