ヒト胸部動脈瘤における選択的マイクロRNA抑制：miR-29Aと大動脈サイズおよびタンパク質分解誘導との関係

背景：増加する証拠は、心血管リモデリングと疾患の進行における変化したmicroRNA（miRNAまたはmiR）発現レベルの直接的な役割を指します。miR発現レベルの変化は心肥大、線維症、およびリモデリングに直接関連していますが、胸部大動脈瘤（TAA）の発達中の遺伝子発現の調節におけるそれらの役割はまだ調査されていません。 方法と結果：本研究では、定量的リアルタイムPCRによって上昇するTAAS患者から収集された大動脈組織標本のmiR発現レベルを調べ、miR発現の減少を観察しました（miRS -1、-21、-29a、-133a、および-486）正常な大動脈標本と比較して。miR発現レベル（miRS -1、-21、-29a、および-133a）と大動脈径の間に重要な関係が特定されました。大動脈径が増加すると、miRの発現が減少しました。バイオインフォマティクスアプローチの使用を通じて、TAA開発に関与するタンパク質であるマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）ファミリーのメンバーが推定miR結合部位について調べられました。MMP-2およびMMP-9は、それぞれmiR-29AおよびmiR-133Aの潜在的な標的として同定され、その後、in vitroでmiR-29AターゲットとしてMMP-2が検証されました。次に、miR-29Aと総MMP-2の間の有意な逆の関係が、臨床TAA標本で同定されました。 結論：これらの発見は、臨床TAA標本の変化されたmiR発現パターンを示しており、特定のmiR発現の喪失により、TAAの発達中に大動​​脈リモデリングを促進できる特定のMMPの精緻化が可能になる可能性があることを示唆しています。重要なことに、これらのデータは、これらのmiRがTAASの行動に生物学的および臨床的に関連しており、治療および診断アプリケーションの重要なターゲットを提供する可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Increasing evidence points to a direct role for altered microRNA (miRNA or miR) expression levels in cardiovascular remodeling and disease progression. Although alterations in miR expression levels have been directly linked to cardiac hypertrophy, fibrosis, and remodeling, their role in regulating gene expression during thoracic aortic aneurysm (TAA) development has yet to be explored. METHODS AND RESULTS: The present study examined miR expression levels in aortic tissue specimens collected from patients with ascending TAAs by quantitative real-time PCR, and observed decreased miR expression (miRs -1, -21, -29a, -133a, and -486) as compared with normal aortic specimens. A significant relationship between miR expression levels (miRs -1, -21, -29a, and -133a) and aortic diameter was identified; as aortic diameter increased, miR expression decreased. Through the use of a bioinformatics approach, members of the matrix metalloproteinase (MMP) family, proteins involved in TAA development, were examined for putative miR binding sites. MMP-2 and MMP-9 were identified as potential targets for miR-29a and miR-133a, respectively, and MMP-2 was subsequently verified as a miR-29a target in vitro. A significant inverse relationship between miR-29a and total MMP-2 was then identified in the clinical TAA specimens. CONCLUSIONS: These findings demonstrate altered miR expression patterns in clinical TAA specimens, suggesting that the loss of specific miR expression may allow for the elaboration of specific MMPs capable of driving aortic remodeling during TAA development. Importantly, these data suggest that these miRs have biological and clinical relevance to the behavior of TAAs and may provide significant targets for therapeutic and diagnostic applications.