siRNA、shrNA、およびmiRNAの細胞内の運命とターゲットオフターゲット効果

RNA干渉（RNAI）戦略には、二本鎖RNA（DSRNA）、小さな干渉RNA（siRNA）、短いヘアピンRNA（shRNA）、およびmicroRNA（miRNA）が含まれます。これは非常に具体的な手法であるため、RNAiをターゲットを絞った方法で疾患を引き起こす遺伝子の潜在的なノックダウンに向けて利用する努力がなされてきました。RNAIは、標的mRNAの翻訳を分解またはブロックすることにより、遺伝子発現を選択的に阻害する可能性があります。ただし、これらのRNAを特定の細胞に配信することは、重要な課題を提示します。これらの課題のいくつかは、腎臓のろ過、エンドヌクレアーゼによる分解、血清タンパク質の凝集、および食細胞による取り込みを避けながら、循環系を横断する必要性に起因します。さらに、非固有の送達は、免疫応答の活性化を含む副作用をもたらす可能性があります。標的細胞への全身送達、細胞吸収、エンドソーム放出、RNAi薬物の細胞内輸送、およびこれらの障壁を克服する最近の進歩についての課題について説明します。また、特異性と代謝の安定性を高め、RNAi戦略のターゲット外効果を減らすアプローチについても説明します。

RNA interference (RNAi) strategies include double-stranded RNA (dsRNA), small interfering RNA (siRNA), short hairpin RNA (shRNA), and microRNA (miRNA). As this is a highly specific technique, efforts have been made to utilize RNAi towards potential knock down of disease-causing genes in a targeted fashion. RNAi has the potential to selectively inhibit gene expression by degrading or blocking the translation of the target mRNA. However, delivering these RNAs to specific cells presents a significant challenge. Some of these challenges result from the necessity of traversing the circulatory system while avoiding kidney filtration, degradation by endonucleases, aggregation with serum proteins, and uptake by phagocytes. Further, non-specific delivery may result in side-effects, including the activation of immune response. We discuss the challenges in the systemic delivery to target cells, cellular uptake, endosomal release and intracellular transport of RNAi drugs and recent progress in overcoming these barriers. We also discuss approaches that increase the specificity and metabolic stability and reduce the off-target effects of RNAi strategy.