膵臓病におけるセリンプロテアーゼ阻害剤カザール1型（SPINK1）の役割

セリンプロテアーゼ阻害剤カザール1型（Spink1）は、もともとKazal et al。によってトリプシン阻害剤として同定されました。1948年。Spink1は膵炎で強く上昇し、上昇は疾患の重症度と相関しています。2000年、Spink1遺伝子の変異は慢性膵炎に関連することが示されました。それ以来、SPINK1遺伝子の変異と膵炎患者との関連性に関する多くの報告があります。1982年、Spink1は腫瘍関連トリプシン阻害剤（TATI）と同一であることが示されました。さらに、1983年にヒト表皮成長因子（EGF）とヒトSPINK1の間で配列の類似性が検出されました。実際、SPINK1は1985年に癌細胞を含むいくつかの細胞株の成長を刺激することが示されました。血清または尿は、さまざまな癌タイプの有害な結果と関連していました。ただし、Spink1のin vivo機能を示した証拠はほとんどありませんでした。驚くべきことに、SPINK3（ヒトSPINK1のマウスホモログ遺伝子）が不足しているマウスは、外分泌膵臓の膵炎ではなく、オートファジー細胞死をもたらしませんでした。また、SPINK1はEGFRシグナル伝達を通じて成長因子として作用することを実証しました。これらのデータは、SPINK1の役割は、トリプシン阻害剤としてだけでなく、オートファジーの負の調節因子としても、成長因子としてでもあることを示しています。このレビューでは、マウスモデルを使用した分析から得られたデータに基づいて、膵臓病におけるSPINK1/SPINK3の役割を要約します。

Serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1) was originally identified as a trypsin inhibitor by Kazal et al. in 1948. SPINK1 is strongly elevated in pancreatitis and the elevation correlates with the severity of disease. In 2000, mutations in the SPINK1 gene were shown to be associated with chronic pancreatitis. Since then, there have been many reports on association between mutations in the SPINK1 genes and patients with pancreatitis. In 1982, SPINK1 was shown to be identical to tumor associated trypsin inhibitor (TATI). In addition, sequence similarities were detected between human epidermal growth factor (EGF) and human SPINK1 in 1983. Actually, SPINK1 was shown to stimulate growth of several cell lines including cancer cells in 1985. Recent clinical studies showed that high levels of SPINK1 protein in serum or urine were associated with adverse outcome in various cancer types. However, there was little evidence that showed in vivo function of SPINK1. Surprisingly, mice deficient in Spink3 (a mouse homologue gene of human SPINK1) showed excessive autophagy, but not pancreatitis in the exocrine pancreas, leading to autophagic cell death. We also demonstrated that SPINK1 acts as a growth factor through EGFR signaling. These data indicate that the role of the SPINK1 is not just as a trypsin inhibitor, but also as a growth factor as well as a negative regulator of autophagy. In this review, we summarize the roles of SPINK1/Spink3 in pancreatic diseases based on the data obtained from analyses using mouse models.