炎症のコントロールにおける樹状細胞のパーフォリンおよびFAS依存性殺害の重要な役割

抗原特異的T細胞の刺激後、樹状細胞（DC）は、パーフォリンとFAS依存のメカニズムを含むこれらの活性化T細胞によって殺害されやすくなります。FAS依存性DCアポトーシスは、DCの蓄積を制限し、自己免疫の発生を防ぐことが示されています。ただし、免疫調節のためのDC恒常性の維持におけるパーフォリンの役割はまだ決定されていません。ここでは、マウスのパーフォリン欠乏と、DCS（パーフォリン（ - / - ）DC-FAS（ - / - ））のFASの欠失とともに、DCの蓄積、制御されていないT細胞活性化、およびCD8+ T細胞によるIFN-γ産生を引き起こし、致死血液球性リンフ球菌性症症の発生を引き起こすことを示しています。一貫して、FAS（ - / - ）DCの養子縁組移動は、パーフォリン（ - / - ）CD8+ T細胞における過活動とIFN-γ産生を誘発しました。IFN-γの中和は、異なる細胞タイプに対する炎症反応の拡散を防ぎ、パーフォリン（ - / - ）DC-FAS（ - / - ）マウスの生存を保護しました。私たちのデータは、T細胞の活性化を制限し、炎症性カスケードの開始を防ぐために、DC恒常性の維持において、パーフォリンとFASが相乗することを示唆しています。

After stimulation of antigen-specific T cells, dendritic cell (DCs) are susceptible to killing by these activated T cells that involve perforin and Fas-dependent mechanisms. Fas-dependent DC apoptosis has been shown to limit DC accumulation and prevent the development of autoimmunity. However, a role for perforin in the maintenance of DC homeostasis for immune regulation remains to be determined. Here we show that perforin deficiency in mice, together with the deletion of Fas in DCs (perforin(-/-)DC-Fas(-/-)), led to DC accumulation, uncontrolled T-cell activation, and IFN-γ production by CD8+ T cells, resulting in the development of lethal hemophagocytic lymphohistiocytosis. Consistently, adoptive transfer of Fas(-/-) DCs induced over-activation and IFN-γ production in perforin(-/-) CD8+ T cells. Neutralization of IFN-γ prevented the spreading of inflammatory responses to different cell types and protected the survival of perforin(-/-)DC-Fas(-/-) mice. Our data suggest that perforin and Fas synergize in the maintenance of DC homeostasis to limit T cell activation, and prevent the initiation of an inflammatory cascade.