パイオニア転写因子：遺伝子発現のためのコンピテンスの確立

転写因子は、DNAの調節配列を検出するアダプター分子であり、遺伝子発現を制御するタンパク質複合体のアセンブリを標的としています。しかし、真核細胞内のDNAの多くはヌクレオソームにあり、それによってヒストンによって閉塞されており、高次クロマチン構造とリプレッサー複合体によってさらに閉塞することができます。実際、ゲノム全体の位置分析により、テストされたすべての転写因子について、潜在的なDNA結合部位の大部分が空いていないことが明らかになり、ほとんどの核DNAのアクセス不能性が示されています。これは、サイレント遺伝子の標的部位が転写因子によってどのようにde novoに結合されるかという問題を提起し、それによりクロマチンの調節イベントを開始します。結合協同性は、多くの種類の要因がクロマチンの標的部位を同時に関与させ、遺伝子発現を活性化するのに十分である可能性があります。ただし、一連の因子の結合が時間的に連続しているため、最初は協調的ではない場合、特別な「パイオニア転写因子」がクロマチンのターゲットサイトを最初に誘導することができます。このような初期結合は、DNAを結合するために必要な追加因子の数を減らし、活性化が頂点に達することにより、受動的に転写を強化する可能性があります。さらに、パイオニア因子結合は、局所クロマチンを積極的に開き、他の因子が結合することを直接有能にすることができます。パイオニア因子FOXAの受動的および能動的な役割は、胚発生、ステロイドホルモン誘導、およびヒト癌で発生します。ここでは、フィールドをレビューし、先駆的な要因が細胞の再プログラミングを可能にする方法を説明します。

Transcription factors are adaptor molecules that detect regulatory sequences in the DNA and target the assembly of protein complexes that control gene expression. Yet much of the DNA in the eukaryotic cell is in nucleosomes and thereby occluded by histones, and can be further occluded by higher-order chromatin structures and repressor complexes. Indeed, genome-wide location analyses have revealed that, for all transcription factors tested, the vast majority of potential DNA-binding sites are unoccupied, demonstrating the inaccessibility of most of the nuclear DNA. This raises the question of how target sites at silent genes become bound de novo by transcription factors, thereby initiating regulatory events in chromatin. Binding cooperativity can be sufficient for many kinds of factors to simultaneously engage a target site in chromatin and activate gene expression. However, in cases in which the binding of a series of factors is sequential in time and thus not initially cooperative, special "pioneer transcription factors" can be the first to engage target sites in chromatin. Such initial binding can passively enhance transcription by reducing the number of additional factors that are needed to bind the DNA, culminating in activation. In addition, pioneer factor binding can actively open up the local chromatin and directly make it competent for other factors to bind. Passive and active roles for the pioneer factor FoxA occur in embryonic development, steroid hormone induction, and human cancers. Herein we review the field and describe how pioneer factors may enable cellular reprogramming.