ロイシンとアルギニンは、移植前のマウス胚のmTOR依存性および独立した経路を介して栄養芽細胞の運動性を調節します

子宮移植は、哺乳類の生殖の重要な要素であり、緊密かつ高度に調整されたイベントです。胚盤胞の付随的な活性化と子宮受容性を同期させ、着床の成功を最大化するために、複雑で相互の子宮胚葉の対話が存在します。子宮受容性の調節に関与する多くの経路がマウスで特定されていますが、胚盤胞の活性化についてはあまり理解されていません。これは、栄養皮皮筋（TE）が移植に不可欠な新しい特性を開始する外因性キューを受けるプロセスです。アミノ酸（AA）は、in vitroで胚盤胞の活性化とTE運動性を調節することがわかっています。特に、アルギニンとロイシンだけが、運動性を誘発するために必要かつ十分であることがわかります。アルギニンとロイシンの両方が、ラパマイシン複合体1（MTORC1）の哺乳類標的の活性に依存する信号を伝播するために個別に加えて作用します。MTORC1、P70S6K、および4EBPの定評のある下流のターゲットの活動は、栄養芽層運動性と相関していないため、独立したラパマイシン感受性経路が栄養芽層運動性、または他の平行アミノ酸依存性経路を誘導するように動作することを示唆しています。関与した。内因性子宮因子は、妊娠中の特定の時間にMTORC1の活性化と栄養芽層運動性を誘導するように作用し、この子宮シグナルは、付着反応を誘導する以前に定義されたシグナルよりも遅いことがわかります。in vivoで成熟した胚盤胞は、MTORを活性化することにより8時間のAA刺激に反応し、その後妊娠4.5日目までに栄養芽層の伸長を経験する能力を示しますが、3.5日目ではありません。4.5日目の午後遅くに、胚はin vitroで栄養芽層の伸長を受けるためにAAに暴露する必要がなくなり、in vivo信号の等価物の存在とタイミングが示されました。これらの結果は、着床を調節する2つの別々の子宮シグナルがあることを示唆しています。1つは付着反応のために胚をプリムし、もう1つはmTORを活性化して侵襲的な挙動を開始することを示唆しています。

Uterine implantation is a critical element of mammalian reproduction and is a tightly and highly coordinated event. An intricate and reciprocal uterine-embryo dialog exists to synchronize uterine receptivity with the concomitant activation of the blastocyst, maximizing implantation success. While a number of pathways involved in regulating uterine receptivity have been identified in the mouse, less is understood about blastocyst activation, the process by which the trophectoderm (TE) receives extrinsic cues that initiate new characteristics essential for implantation. Amino acids (AA) have been found to regulate blastocyst activation and TE motility in vitro. In particular, we find that arginine and leucine alone are necessary and sufficient to induce TE motility. Both arginine and leucine act individually and additively to propagate signals that are dependent on the activity of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). The activities of the well-established downstream targets of mTORC1, p70S6K and 4EBP, do not correlate with trophoblast motility, suggesting that an independent-rapamycin-sensitive pathway operates to induce trophoblast motility, or that other, parallel amino acid-dependent pathways are also involved. We find that endogenous uterine factors act to induce mTORC1 activation and trophoblast motility at a specific time during pregnancy, and that this uterine signal is later than the previously defined signal that induces the attachment reaction. In vivo matured blastocysts exhibit competence to respond to an 8-hour AA stimulus by activating mTOR and subsequently undergoing trophoblast outgrowth by the morning of day 4.5 of pregnancy, but not on day 3.5. By the late afternoon of day 4.5, the embryos no longer require any exposure to AA to undergo trophoblast outgrowth in vitro, demonstrating the existence and timing of an equivalent in vivo signal. These results suggest that there are two separate uterine signals regulating implantation, one that primes the embryo for the attachment reaction and another that activates mTOR and initiates invasive behavior.