疼痛管理のためのP2X受容体拮抗薬：結合および物理化学的特性の検査

有害な刺激に対する感受性の向上と痛みを伴う非毒性刺激の知覚は、慢性疼痛に関連する特徴的な感覚摂動です。ATPは、興奮性神経伝達物質としての作用を通じて、慢性疼痛状態の開始と維持において顕著な役割を果たしていることが理解されています。機械的には、ATPが侵害受容感度を促進する能力は、ニューロンP2X3およびP2X2/3受容体での直接的な相互作用を通じて媒介されます。細胞外ATPは、脊髄内のグリア細胞上のp2x4、p2x7、およびいくつかのp2Y受容体も活性化し、進行中の疼痛状態で神経 - 糖細胞相互作用の状態が高まっています。P2受容体スーパーファミリーの分子同定に続いて、いくつかのP2受容体サブタイプの選択的小分子拮抗薬が同定されました。これは、前臨床慢性疼痛モデルにおける特定のP2X受容体の役割を調査するのに役立ちました。最近では、いくつかのP2X受容体拮抗薬が炎症と痛みのための臨床試験に進みました。P2X受容体を含むイオンチャネルの経口バイオアベイラブルブロッカーの開発は、ターゲット効力と選択性の要件を適切な吸収分布、代謝、および排除特性と組み合わせる必要があるため、伝統的に困難でした。販売されている経口生物学的利用可能な薬物の物理化学的特性に関する最近の研究は、適切なバイオアベイラビリティ、中枢神経系への曝露、および臨床効果に必要な許容可能な安全性を達成する可能性を高めるために重要と思われるいくつかのパラメーターを特定しました。このレビューは、p2x受容体拮抗薬の抗侵害受容薬理学と、p2x3、p2x2/3、p2x4、およびp2x7受容体の新興拮抗薬の化学的多様性と薬物様特性の概要を提供します。

Enhanced sensitivity to noxious stimuli and the perception of non-noxious stimuli as painful are hallmark sensory perturbations associated with chronic pain. It is now appreciated that ATP, through its actions as an excitatory neurotransmitter, plays a prominent role in the initiation and maintenance of chronic pain states. Mechanistically, the ability of ATP to drive nociceptive sensitivity is mediated through direct interactions at neuronal P2X3 and P2X2/3 receptors. Extracellular ATP also activates P2X4, P2X7, and several P2Y receptors on glial cells within the spinal cord, which leads to a heightened state of neural-glial cell interaction in ongoing pain states. Following the molecular identification of the P2 receptor superfamilies, selective small molecule antagonists for several P2 receptor subtypes were identified, which have been useful for investigating the role of specific P2X receptors in preclinical chronic pain models. More recently, several P2X receptor antagonists have advanced into clinical trials for inflammation and pain. The development of orally bioavailable blockers for ion channels, including the P2X receptors, has been traditionally difficult due to the necessity of combining requirements for target potency and selectivity with suitable absorption distribution, metabolism, and elimination properties. Recent studies on the physicochemical properties of marketed orally bioavailable drugs, have identified several parameters that appear critical for increasing the probability of achieving suitable bioavailability, central nervous system exposure, and acceptable safety necessary for clinical efficacy. This review provides an overview of the antinociceptive pharmacology of P2X receptor antagonists and the chemical diversity and drug-like properties for emerging antagonists of P2X3, P2X2/3, P2X4, and P2X7 receptors.