LINC複合体と人間の病気

LINC（核骨格と細胞骨格のリンカー）複合体は、NE（核エンベロープ）を介して核および細胞骨格をつなぐ提案された機械的リンクです。LINC成分Emerin、Lamin A/C、Sun1、Sun2、Nesprin-1、およびNesprin-2は、NEおよびActinフィラメントやB型ラミンなどの他の結合パートナーと相互作用します。機械構造機能に加えて、LINC複合体はシグナル伝達経路と遺伝子調節にも関与しています。エメリンは、ヒト疾患、すなわちEDMD（エメリー・ドレイファス筋ジストロフィー）に関連する最初のLINC成分でした。その後、ラミンA/CやNesprin-1およびNesprin-2の小さなアイソフォームなどのLINC複合体の他の成分は、EDMDに関連していることがわかりました。EDMD患者の約46％のみが、LINCおよび非LINC成分の遺伝子にリンクでき、EDMDの病理に関与するさらなる遺伝子を指しています。明らかな候補は、LINCタンパク質Sun1とSun2です。最近、候補としてのLINC成分の拘束力のあるパートナーのスクリーニングは、Luma（TMEM43）を特定し、非定型EDMDに関与する遺伝子としてエメリンとラミンの結合パートナーをコードしました。それにもかかわらず、このような変異は、EDMD患者のごく一部のみにのみ寄与します。BTF（BCL-2関連転写因子）、GCL（胚細胞レス）、BAF（自己統合因子への障壁）へのエメリンの結合を破壊するSTA/EMD（エメリンのエンコードエメリン）のEDMD原因変異は、LINCの最初の垣間見ることを提供します遺伝子調節に関与し、したがって、機能的研究のための新しい道を開く。したがって、LINCとヒト疾患との関連は、細胞内でその機能を理解するためのツールを提供します。

The LINC (linker of nucleoskeleton and cytoskeleton) complex is a proposed mechanical link tethering the nucleo- and cyto-skeleton via the NE (nuclear envelope). The LINC components emerin, lamin A/C, SUN1, SUN2, nesprin-1 and nesprin-2 interact with each other at the NE and also with other binding partners including actin filaments and B-type lamins. Besides the mechanostructural functions, the LINC complex is also involved in signalling pathways and gene regulation. Emerin was the first LINC component associated with a human disease, namely EDMD (Emery-Dreifuss muscular dystrophy). Later on, other components of the LINC complex, such as lamins A/C and small isoforms of nesprin-1 and nesprin-2, were found to be associated with EDMD, reflecting a genetic heterogeneity that has not been resolved so far. Only approximately 46% of the EDMD patients can be linked to genes of LINC and non-LINC components, pointing to further genes involved in the pathology of EDMD. Obvious candidates are the LINC proteins SUN1 and SUN2. Recently, screening of binding partners of LINC components as candidates identified LUMA (TMEM43), encoding a binding partner of emerin and lamins, as a gene involved in atypical EDMD. Nevertheless, such mutations contribute only to a very small fraction of EDMD patients. EDMD-causing mutations in STA/EMD (encoding emerin) that disrupt emerin binding to Btf (Bcl-2-associated transcription factor), GCL (germ cell-less) and BAF (barrier to autointegration factor) provide the first glimpses into LINC being involved in gene regulation and thus opening new avenues for functional studies. Thus the association of LINC with human disease provides tools for understanding its functions within the cell.