ロシグリタゾンとメトホルミンは、プロトン依存性PEPT1トランスポーターを介したオリゴペプチドの腸の吸収に反対の影響を及ぼします。

腸のH（+）/ペプチド共輸送体1（PEPT1）は、Diおよびトリペプチドの腸内吸収を媒介することにより、身体への窒素供給に大きな役割を果たします。以前の研究では、2型糖尿病/肥満の動物モデルでは、PEPT1活性と発現が著しく減少したことが報告されています。これにより、マウス食誘発性肥満モデルにおけるPEPT1活性/発現に対する2つの抗糖尿病薬の効果を調査するようになりました。C57BL/6J雄マウスに6週間高脂肪食（HFD）または標準チャウを与えた後、メトホルミン（250 mg/kg/日）および/またはロシグリタゾン（8 mg/kg/dayで7日間処理しました。）。in vitro研究では、CACO-2腸細胞様細胞をメトホルミン（10 mM）および/またはロシグリタゾン（10μM）で7日間処理しました。7日間のロシグリタゾン処理により、PEPT1活性が増加し、PEPT1輸送の2倍のHFD誘発性の減少を防ぎました。メトホルミンのみはPEPT1活性を修正しませんでしたが、ロシグリタゾン誘発PEPT1を介した輸送を逆行しました。in vivo研究と同様に、ロシグリタゾン治療は、in vitroでのS6リボソームタンパク質活性化の付随する誘導を伴うPEPT1輸送活性を上方制御します。さらに、メトホルミンはPEPT1発現（mRNAおよびタンパク質）とその輸送活性を減少させました。メトホルミンの効果は、リン酸化S6リボソームタンパク質（活性型）の減少と、翻訳リプレッサーであるリン酸化4E-BP1（不活性型）の減少に関連していました。これらのデータは、2つの抗糖尿病薬がおそらく腸細胞に対する直接的な作用を通じてPEPT1輸送機能に反対の効果を発揮することを示しています。2型糖尿病/肥満モデルであるロシグリタゾン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γアゴニストはHFD誘発PEPT1ダウンレギュレーションを補償しましたが、メトホルミンは翻訳レベルでロシグリタゾン活性を逆転させました。

The intestinal H(+)/peptide cotransporter 1 (PepT1) plays a major role in nitrogen supply to the body by mediating intestinal absorption of di- and tripeptides. Previous studies have reported that in animal models of type 2 diabetes/obesity, PepT1 activity and expression were markedly reduced. This prompted us to investigate the effects of two antidiabetic drugs, rosiglitazone and metformin, on PepT1 activity/expression in a murine diet-induced obesity model. C57BL/6J male mice were fed a high-fat diet (HFD) or a standard chow for 6 weeks and then were treated for 7 days with metformin (250 mg/kg/day) and/or rosiglitazone (8 mg/kg/day). For in vitro studies, Caco-2 enterocyte-like cells were treated for 7 days with metformin (10 mM) and/or rosiglitazone (10 μM). A 7-day rosiglitazone treatment increased PepT1 activity and prevented the 2-fold HFD-induced reduction in PepT1 transport. Metformin alone did not modify PepT1 activity but counteracted rosiglitazone-induced PepT1-mediated transport. As with the in vivo studies, rosiglitazone treatment up-regulated PepT1 transport activity with concomitant induction of S6 ribosomal protein activation in vitro. Furthermore, metformin decreased PepT1 expression (mRNA and protein) and its transport activity. The effect of metformin was linked to a reduction of phosphorylated S6 ribosomal protein (active form) and of phosphorylated 4E-BP1 (inactive form), a translation repressor. These data demonstrate that two antidiabetic drugs exert opposite effects on the PepT1 transport function probably through direct action on enterocytes. In our type 2 diabetes/obesity model, rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist compensated for the HFD-induced PepT1 down-regulation, whereas metformin reversed rosiglitazone activity at the translational level.