イソトレチノインとFOXO1：科学的仮説

経口イソトレチノイン（13-cisレチノイン酸）は、にきびの治療において最も効果的な薬物であり、にきびのすべての主要な病原性因子を回復します。イソトレチノインはプロドラッグと見なされています。これは、オールトランス - レチノイン酸（ATRA）への異性化後、ヒト皮脂腺、メイボミアン腺、神経芽細胞腫細胞、視床下部細胞、ヒッポサンパ腫細胞、ダルトンのリンパ腫アサチトス細胞から培養された細胞のアポトーシスを誘導します。細胞、およびニューロンの紋章細胞など。翻訳研究により、この論文は、フォークヘッドボックスクラスO（FOXO）転写因子のアップレギュレーションによるイソトレチノインの作用様式の実質的な間接的な証拠を提供します。FOXOは、アンドロゲン受容体トランス活性化、インスリン/インスリンのような成長因子-1（IGF-1）シグナル、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ（PPARγ） - および肝臓X受容体-α（LXRα）の調節において極めて重要な役割を果たします。媒介脂肪発生、β-カテニンシグナル伝達、細胞増殖、アポトーシス、反応性酸素恒常性、自然および後天性免疫、幹細胞恒常性、および抗がんの効果。一連の証拠は、イソトレチノインの治療的、有害、催奇形性、化学予防効果がすべてFOXOを介した遺伝子転写のアップレギュレーションによって媒介されることを示唆しています。レチノイン酸受容体（RAR）を介した2番目の反応のこれらのFOXO駆動型転写変化は、ダウンレギュレートされた核FOXOタンパク質を使用した成長因子シグナル伝達の増加によるにきびのカウンターバランス遺伝子発現です。提案されたイソトレチノイン→ATRA→RAR→FOXO相互作用は、イソトレチノイン作用のモードに関する興味深い新しい洞察を提供し、FOXOを介した転写調節の一般的なモードによるにきびの治療におけるイソトレチノインのほとんどの治療、有害および催奇形性の効果を説明します。

Oral isotretinoin (13-cis retinoic acid) is the most effective drug in the treatment of acne and restores all major pathogenetic factors of acne vulgaris. isotretinoin is regarded as a prodrug which after isomerizisation to all-trans-retinoic acid (ATRA) induces apoptosis in cells cultured from human sebaceous glands, meibomian glands, neuroblastoma cells, hypothalamic cells, hippocampus cells, Dalton's lymphoma ascites cells, B16F-10 melanoma cells, and neuronal crest cells and others. By means of translational research this paper provides substantial indirect evidence for isotretinoin's mode of action by upregulation of forkhead box class O (FoxO) transcription factors. FoxOs play a pivotal role in the regulation of androgen receptor transactivation, insulin/insulin like growth factor-1 (IGF-1)-signaling, peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPArγ)- and liver X receptor-α (LXrα)-mediated lipogenesis, β-catenin signaling, cell proliferation, apoptosis, reactive oxygene homeostasis, innate and acquired immunity, stem cell homeostasis, as well as anti-cancer effects. An accumulating body of evidence suggests that the therapeutic, adverse, teratogenic and chemopreventive effecs of isotretinoin are all mediated by upregulation of FoxO-mediated gene transcription. These FoxO-driven transcriptional changes of the second response of retinoic acid receptor (RAR)-mediated signaling counterbalance gene expression of acne due to increased growth factor signaling with downregulated nuclear FoxO proteins. The proposed isotretinoin→ATRA→RAR→FoxO interaction offers intriguing new insights into the mode of isotretinoin action and explains most therapeutic, adverse and teratogenic effects of isotretinoin in the treatment of acne by a common mode of FoxO-mediated transcriptional regulation.