ダントロレンは、ハンチントン病トランスジェニックマウスモデルでは神経保護的です

背景：ハンティントン病（HD）は、ハンチチンタンパク質のポリグルタミンの拡大によって引き起こされる進行性神経変性障害であり、線条体培地にとげのあるニューロン（MSN）の選択的変性をもたらします。私たちのグループは、以前に、HDの酵母人工染色体トランスジェニックマウスモデル（YAC128）のMSNSでカルシウム（Ca2+）シグナル伝達が異常であることを実証しました。さらに、透けた細胞内Ca2+シグナル伝達は、野生型（WT）MSNと比較した場合、YAC128 MSNSをグルタミン酸誘発性励起毒性に感作することを実証しました。以前の研究では、スピノセベラリケット2（SCA2）およびスピンセベラ運動失調3（SCA3）マウスモデルからのニューロンの異常なニューロンCa2+シグナル伝達も観察され、ダントロレン、リアノジン受容体拮抗薬、および臨床的に関連するCA2+の安定化を実現した臨床的に関連するCA2+の治療を実証しました。現在の研究の目的は、YAC128 HDマウスモデルを使用した実験におけるダントレンの潜在的な有益な効果を評価することでした。 結果：カフェインとグルタミン酸の適用により、WT MSN培養と比較した場合、YAC128 MSN培養の細胞内貯蔵からCa2+放出が増加しました。ダントロレンによる治療前治療は、100 nm以上の有効濃度で、グルタミン酸励起酸性からYAC128 MSNを保護しました。ダントロレン（5 mg/kg）に2か月から11.5ヶ月の間にYac128マウスに給餌すると、ビームウォークおよび歩行監視アッセイのパフォーマンスが大幅に向上しました。神経病理学的分析により、Yac128マウスに長期のダントレン摂食がneun陽性線条体ニューロンの喪失を大幅に減らし、Httexp核凝集体の形成を減少させることが明らかになりました。 結論：我々の結果は、Ca2+シグナル伝達がHD病理学において重要な役割を果たすという仮説を支持しています。また、私たちのデータは、RyanrsをHDの治療の潜在的な治療標的として巻き込み、DantroleneなどのRyanr阻害剤およびCa2+シグナル伝達安定剤をHDおよび他のPolyQ拡張障害の治療のための潜在的な治療薬と見なすべきであることを示しています。

BACKGROUND: Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder caused by a polyglutamine expansion in the Huntingtin protein which results in the selective degeneration of striatal medium spiny neurons (MSNs). Our group has previously demonstrated that calcium (Ca2+) signaling is abnormal in MSNs from the yeast artificial chromosome transgenic mouse model of HD (YAC128). Moreover, we demonstrated that deranged intracellular Ca2+ signaling sensitizes YAC128 MSNs to glutamate-induced excitotoxicity when compared to wild type (WT) MSNs. In previous studies we also observed abnormal neuronal Ca2+ signaling in neurons from spinocerebellar ataxia 2 (SCA2) and spinocerebellar ataxia 3 (SCA3) mouse models and demonstrated that treatment with dantrolene, a ryanodine receptor antagonist and clinically relevant Ca2+ signaling stabilizer, was neuroprotective in experiments with these mouse models. The aim of the current study was to evaluate potential beneficial effects of dantrolene in experiments with YAC128 HD mouse model. RESULTS: The application of caffeine and glutamate resulted in increased Ca2+ release from intracellular stores in YAC128 MSN cultures when compared to WT MSN cultures. Pre-treatment with dantrolene protected YAC128 MSNs from glutamate excitotoxicty, with an effective concentration of 100 nM and above. Feeding dantrolene (5 mg/kg) twice a week to YAC128 mice between 2 months and 11.5 months of age resulted in significantly improved performance in the beam-walking and gait-walking assays. Neuropathological analysis revealed that long-term dantrolene feeding to YAC128 mice significantly reduced the loss of NeuN-positive striatal neurons and reduced formation of Httexp nuclear aggregates. CONCLUSIONS: Our results support the hypothesis that deranged Ca2+ signaling plays an important role in HD pathology. Our data also implicate the RyanRs as a potential therapeutic target for the treatment of HD and demonstrate that RyanR inhibitors and Ca2+ signaling stabilizers such as dantrolene should be considered as potential therapeutics for the treatment of HD and other polyQ-expansion disorders.