卵巣発達におけるWNTシグナル伝達は、Tescoエンハンサーを介してSOX9のSF1活性化を阻害します

性発達障害のある患者のゲノム分析、およびマウスの機能喪失および機能喪失研究は、性腺発達が対立するシグナルによって調節されていることを示しています。雌では、Wnt/β-カテニンの標準経路は、未知のメカニズムによるセルトリ細胞特異的遺伝子Sox9の発現を抑制することにより、精巣の分化をブロックします。細胞および胚性gonad培養モデルを使用して、Wnt/β-カテニン経路の活性化がSox9およびAMHの発現を阻害するのに対し、SRYおよびステロイド産因子1（SF1）のmRNAおよびタンパク質レベルは、SOX9の2つの重要な転写調節因子の2つの重要な転写調節因子を阻害することを示します。変更されていません。雄の生殖腺におけるWnt/β-カテニンシグナル伝達の異所性活性化は、TescoエンハンサーへのSF1結合と、野生型卵巣でも観察されたSox9発現を欠いていることをもたらしました。さらに、異所性Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、Sox9喪失の結果として、女性の体細胞マーカーであるBMP2およびRSPO1の発現を誘導しました。しかし、XY生殖腺のWnt/β-カテニンシグナル伝達は、ステロイド酸化ライディッヒ細胞SF1標的遺伝子、CYP11A1、またはCYP11A1プロモーターへの結合の遺伝子発現に影響しませんでした。我々のデータは、β-カテニンの活性化がSOX9エンハンサーへのSF1結合を防ぐため、卵巣発達のモデルをサポートし、それによりSox9の発現とセルトリ細胞分化を阻害します。

Genome analysis of patients with disorders of sex development, and gain- and loss-of-function studies in mice indicate that gonadal development is regulated by opposing signals. In females, the Wnt/β-catenin canonical pathway blocks testicular differentiation by repressing the expression of the Sertoli cell-specific gene Sox9 by an unknown mechanism. Using cell and embryonic gonad culture models, we show that activation of the Wnt/β-catenin pathway inhibits the expression of Sox9 and Amh, whereas mRNA and protein levels of Sry and steroidogenic factor 1 (Sf1), two key transcriptional regulators of Sox9, are not altered. Ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling in male gonads led to a loss of Sf1 binding to the Tesco enhancer and absent Sox9 expression that we also observed in wild-type ovaries. Moreover, ectopic Wnt/β-catenin signaling induced the expression of the female somatic cell markers, Bmp2 and Rspo1, as a likely consequence of Sox9 loss. Wnt/β-catenin signaling in XY gonads did not, however, affect gene expression of the steroidogenic Leydig cell Sf1 target gene, Cyp11a1, or Sf1 binding to the Cyp11a1 promoter. Our data support a model in ovary development whereby activation of β-catenin prevents Sf1 binding to the Sox9 enhancer, thereby inhibiting Sox9 expression and Sertoli cell differentiation.