β-ラクタム抗生物質に対する細菌耐性の計算研究：ペニシリン結合タンパク質2aの共有結合阻害のメカニズム（PBP2A）

ブドウ球菌感染を引き起こす病原性細菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）のβ-ラクタム耐性は、公衆衛生に対する深刻な脅威を表しています。これは主に、β-ラクタム抗生物質がペニシリン結合タンパク質2a（PBP2A）のトランスペプチダーゼ活性を阻害できないために発生します。細菌細胞壁の生合成を防ぐためのPBP2Aの効果的な阻害は、MRSAによって引き起こされるさまざまな臨床的に挑戦する感染症の治療に非常に重要です。酵素の共有結合阻害のモードに関する基本的な洞察を得るために、B3LYP/6-31G*およびONIOM（B3LYP/を使用して、小さなβ-ラクタム分子（メチシリンとニトロチェフィン）とPBP2Aの間のアシル化反応の計算研究を実施しました。6-31g*：mber）ハイブリッド量子機械的/分子機械的手法。私たちの計算は、アシル化には2つの遷移状態が含まれ、メチシリンとニトロチェフィンがわずかに異なるマナーでアシル化を受けることを示しています。ニトロチェフィンのアシル化はより容易になり、これはリングひずみのより大きな放出と、リングの開口部で得られたより大きな共鳴安定化に起因します。リガンドとタンパク質の間の非結合相互作用に加えて、アシル化ステップの効率に関連するこれらの量子化学因子を考慮し、PBP2Aの新規β-ラクタム阻害剤の設計に慎重に制御する必要があることをお勧めします。

β-Lactam resistance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), a pathogenic bacterium that causes staph infections, represents a serious threat to public health. This arises primarily due to the inability of β-lactam antibiotics to inhibit the transpeptidase activity of penicillin-binding protein 2a (PBP2a). Effective inhibition of PBP2a to prevent the bacterial cell wall biosynthesis is of great importance for the treatment of a variety of clinically challenging infectious diseases caused by MRSA. To gain fundamental insights into the mode of covalent inhibition of the enzyme, we have carried out computational studies of the acylation reactions between small β-lactam molecules (methicilin and nitrocefin) and PBP2a using the B3LYP/6-31G* and ONIOM(B3LYP/6-31G*:AMBER) hybrid quantum mechanical/molecular mechanical methods. Our calculations show that the acylation involves two transition states and that methicilin and nitrocefin undergo acylation in slightly different manners. The acylation of nitrocefin is more facile, which is attributed to the larger release of ring strain and the larger resonance stabilization gained upon ring opening. We suggest that, in addition to the nonbonded interactions between the ligand and the protein, these quantum chemical factors, which are associated with efficiency of the acylation step, should be taken into account and carefully controlled in designing novel β-lactam inhibitors of PBP2a.