受容体チロシンキナーゼと標的がん治療薬

成長因子受容体の大部分は、細胞外、膜貫通、細胞質チロシンキナーゼ（TK）ドメインで構成されています。受容体チロシンキナーゼ（RTK）活性化は、細胞の成長や生存を含む多くの重要なプロセスを調節します。しかし、RTKの調節不全は広範囲の癌で発見されており、多数の癌の発達と進行と相関することが示されています。したがって、RTKは魅力的な治療標的となっています。RTKからのシグナル伝達を効果的にブロックする1つの方法は、小分子阻害剤による触媒活性の阻害です。イマチニブなどの低分子重量TK阻害剤（TKI）、変異体C-KITによる腫瘍の標的、およびゲフィチニブは、変異体上皮成長因子受容体（EGFR）を伴う非小細胞肺癌を標的としており、日本でマーケティング承認を受けています。MET、線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）、およびインスリン様成長因子I受容体（IGF-IR）は、進行した癌でしばしば遺伝的に変化します。これらの受容体のTKIはまだ市場に登場していませんが、多くの抗がん剤候補者が現在臨床試験を受けています。これらのTKIのほとんどは、TKドメイン内のATP結合部位でATPと競合するように設計されています。このレビューでは、小分子のTKIターゲティングMet、FGFR、およびIGF-IRに焦点を当て、2種類のエージェントのメリットとデメリット、つまり1つまたは少数のターゲットのみと複数のターゲットに向けられたものについて議論します。ターゲットキナーゼを特異的に阻害するターゲット剤は、狭いターゲットウィンドウが予期しない副作用を減らす可能性があるという仮説に基づいて以前に検索されましたが、複数のターゲットを持つ薬剤が最近開発され、単一ターゲティング剤に対する耐性腫瘍を克服しました。

The majority of growth factor receptors are composed of extracellular, transmembrane, and cytoplasmic tyrosine kinase (TK) domains. Receptor tyrosine kinase (RTK) activation regulates many key processes including cell growth and survival. However, dysregulation of RTK has been found in a wide range of cancers, and it has been shown to correlate with the development and progression of numerous cancers. Therefore, RTK has become an attractive therapeutic target. One way to effectively block signaling from RTK is inhibition of its catalytic activity with small-molecule inhibitors. Low-molecular-weight TK inhibitors (TKIs), such as imatinib, targeting tumors with mutant c-Kit, and gefitinib, targeting non-small cell lung cancer with mutant epidermal growth factor receptor (EGFR), have received marketing approval in Japan. MET, fibroblast growth factor receptor (FGFR), and insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) are frequently genetically altered in advanced cancers. TKIs of these receptors have not yet appeared on the market, but many anticancer drug candidates are currently undergoing clinical trials. Most of these TKIs were designed to compete with ATP at the ATP-binding site within the TK domain. This review will focus on small-molecule TKIs targeting MET, FGFR, and IGF-IR and discuss the merits and demerits of two types of agents, i.e., those with only one or a few targets and those directed at multiple targets. Targeting agents specifically inhibiting the target kinase were previously searched for based on the hypothesis that a narrow target window might reduce unexpected side effects, but agents with multiple targets have been recently developed to overcome tumors resistant against a single-targeting agent.