セマフォリン-6aの変異は、辺縁および皮質のつながりを破壊し、モデル神経発達精神病理学

統合失調症や自閉症などの精神障害は、脳全体での細胞の混乱と異系接続性によって特徴付けられ、神経発達プロセスを制御する遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。神経発達の欠陥が脳の機能や行動にどのように影響するかを調べるために、マウスの細胞組織、軸索投影パターン、行動、生理学に対するそのような遺伝子の1つの変異の結果を包括的に調査しました。これらの分析は、特に辺縁および皮質細胞組織、ラミネーションおよび接続性において、SEMA6A変異体の広範なが微妙な解剖学的欠陥のスペクトルを明らかにしています。これらの変異体は、抗精神病性クロザピンによって精神病のモデルと可逆的なモデルの特徴である、脳波と超透過性挙動に併用的な変化を示します。また、オブジェクト認識と作業記憶における社会的相互作用と赤字の変化を示しています。したがって、SEMA6Aまたは相互作用遺伝子の変異を持つマウスは、神経発達の欠陥が解剖学的異系の接続性をどのように引き起こすかについての非常に有益なモデルを表している可能性があります。ここに示されている生物学的データは、統合失調症と自閉症の人間の連鎖所見を説明するために、これらの遺伝子がもっともらしい候補を作成します。

Psychiatric disorders such as schizophrenia and autism are characterised by cellular disorganisation and dysconnectivity across the brain and can be caused by mutations in genes that control neurodevelopmental processes. To examine how neurodevelopmental defects can affect brain function and behaviour, we have comprehensively investigated the consequences of mutation of one such gene, Semaphorin-6A, on cellular organisation, axonal projection patterns, behaviour and physiology in mice. These analyses reveal a spectrum of widespread but subtle anatomical defects in Sema6A mutants, notably in limbic and cortical cellular organisation, lamination and connectivity. These mutants display concomitant alterations in the electroencephalogram and hyper-exploratory behaviour, which are characteristic of models of psychosis and reversible by the antipsychotic clozapine. They also show altered social interaction and deficits in object recognition and working memory. Mice with mutations in Sema6A or the interacting genes may thus represent a highly informative model for how neurodevelopmental defects can lead to anatomical dysconnectivity, resulting, either directly or through reactive mechanisms, in dysfunction at the level of neuronal networks with associated behavioural phenotypes of relevance to psychiatric disorders. The biological data presented here also make these genes plausible candidates to explain human linkage findings for schizophrenia and autism.