FOXO3Aは、ミトコンドリア遺伝子発現を阻害することにより、反応性酸素代謝を調節します

Oクラス（FOXOS）のフォークヘッド転写因子は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/AKT経路の重要な標的であり、細胞周期、アポトーシス、酸化ストレスに対する反応の重要な調節因子です。Foxosは腫瘍抑制機能を有することが示されており、幹細胞の維持に重要です。フォークヘッドボックスタンパク質O3A（FOXO3A）活性化に応じて誘導された転写プログラムの詳細な分析を実行しました。FOXO3Aの活性化により、ミトコンドリア機能を備えた多数の核エンコード遺伝子が抑制されることが観察されました。これらの遺伝子の抑制は、C-MycのFoxO3a依存性阻害によって媒介されました。FOXO3Aの活性化は、ミトコンドリアDNAコピー数の減少、ミトコンドリアタンパク質の発現、呼吸器錯体、ミトコンドリア呼吸活性の減少を引き起こしました。FOXO3Aは、マンガンを含むスーパーオキシドジスムターゼ（SOD2）の誘導を通じて、活性酸素種（ROS）の解毒に以前に関与しています。FOXO3A活性化後のROSレベルの低下はSOD2とは無関係であるが、C-Myc阻害が必要であることが観察されました。低酸素は、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）の安定化に必要なミトコンドリアからのROS産生を増加させます。FOXO3Aの活性化は、ROSの低酸素依存性の増加をブロックし、HIF-1αの安定化を防止しました。我々のデータは、FOXO因子がC-MYC機能の阻害を通じてミトコンドリア活性を調節し、低酸素反応を変化させることを示唆しています。

Forkhead transcription factors of the O class (FOXOs) are important targets of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway, and are key regulators of the cell cycle, apoptosis and response to oxidative stress. FOXOs have been shown to have tumour suppressor function and are important for stem cell maintenance. We have performed a detailed analysis of the transcriptional programme induced in response to Forkhead-box protein O3a (FOXO3a) activation. We observed that FOXO3a activation results in the repression of a large number of nuclear-encoded genes with mitochondrial function. Repression of these genes was mediated by FOXO3a-dependent inhibition of c-Myc. FOXO3a activation also caused a reduction in mitochondrial DNA copy number, expression of mitochondrial proteins, respiratory complexes and mitochondrial respiratory activity. FOXO3a has been previously implicated in the detoxification of reactive oxygen species (ROS) through induction of manganese-containing superoxide dismutase (SOD2). We observed that reduction in ROS levels following FOXO3a activation was independent of SOD2, but required c-Myc inhibition. Hypoxia increases ROS production from the mitochondria, which is required for stabilisation of the hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α). FOXO3a activation blocked the hypoxia-dependent increase in ROS and prevented HIF-1α stabilisation. Our data suggest that FOXO factors regulate mitochondrial activity through inhibition of c-Myc function and alter the hypoxia response.