MAD相同性の単一コドンでの変異Smad4のドメインはMyhre症候群を引き起こす

Myhre症候群（MIM 139210）は、短い身長、短い手と足、顔面異形、筋肉肥大、難聴、認知遅延を特徴とする発達障害です。MyHRE症候群の個人のExomeシーケンスを使用して、SMAD4を骨形態形成経路（BMP）および形質転換成長因子（TGF）-βシグナル伝達における極めて重要な役割に基づいてこの症候群に寄与する候補遺伝子として特定しました。MyHRE症候群の11人の個人でILE500のコドンに影響を与える3つの異なるヘテロ接合ミスセンスSMAD4変異を特定しました。3つの突然変異はすべて、Lys519のモノユビキチン化部位の近くにMADホモロジー2（MH2）ドメインをコードするSMAD4の領域にあり、患部からの線維芽細胞のSMAD4ユビキチン化の欠陥を発見しました。また、下流のTGF-β標的遺伝子の発現の減少が観察され、MyHRE症候群の個人におけるTGF-β媒介転写コントロールの障害の考えをサポートしました。

Myhre syndrome (MIM 139210) is a developmental disorder characterized by short stature, short hands and feet, facial dysmorphism, muscular hypertrophy, deafness and cognitive delay. Using exome sequencing of individuals with Myhre syndrome, we identified SMAD4 as a candidate gene that contributes to this syndrome on the basis of its pivotal role in the bone morphogenetic pathway (BMP) and transforming growth factor (TGF)-β signaling. We identified three distinct heterozygous missense SMAD4 mutations affecting the codon for Ile500 in 11 individuals with Myhre syndrome. All three mutations are located in the region of SMAD4 encoding the Mad homology 2 (MH2) domain near the site of monoubiquitination at Lys519, and we found a defect in SMAD4 ubiquitination in fibroblasts from affected individuals. We also observed decreased expression of downstream TGF-β target genes, supporting the idea of impaired TGF-β-mediated transcriptional control in individuals with Myhre syndrome.