NFκBの活性化にはオートファジーが必要です

NFκB（IκBα）キナーゼ（IKK）複合体の阻害剤の活性化が、複数の刺激によるオートファジー誘導に必要であることが確立されています。ここでは、オートファジー能力のマウス胚芽細胞（MEF）で、飢star、ラパマイシンによるmTOR阻害、およびサイクリックピフィトリンαによるp53阻害を含む明確なオートファジートリガーで、IKKの活性化に続いてIKKの活性化が続くことを示します。およびNFκBの核転座。驚くべきことに、NFκBシグナル伝達経路は、必須のオートファジー遺伝子ATG5またはATG7のいずれかを欠くMEFSでブロックされました。さらに、腫瘍壊死因子α（TNFα）誘発性NFκB核転座は、ATG5およびATG7欠損MEFの両方で廃止されることがわかりました。同様に、RNA干渉によるATG5、ATG7、ベクリン1、VPS34を含む必須オートファジーモジュレーターの枯渇は、2つのヒト癌細胞株におけるTNFα駆動型NFκB活性化を阻害しました。結論として、少なくとも場合によっては、NFκBの活性化にはオートファジーが必要であり、これら2つのストレス応答シグナル伝達経路の間の親密なクロストークを強調しているようです。

It is well-established that the activation of the inhibitor of NFκB (IκBα) kinase (IKK) complex is required for autophagy induction by multiple stimuli. Here, we show that in autophagy-competent mouse embryonic fibroblasts (MEFs), distinct autophagic triggers, including starvation, mTOR inhibition with rapamycin and p53 inhibition with cyclic pifithrin α lead to the activation of IKK, followed by the phosphorylation-dependent degradation of IκBα and nuclear translocation of NFκB. Remarkably, the NFκB signaling pathway was blocked in MEFs lacking either the essential autophagy genes Atg5 or Atg7. In addition, we found that tumor necrosis factor α (TNFα)-induced NFκB nuclear translocation is abolished in both Atg5- and Atg7-deficient MEFs. Similarly, the depletion of essential autophagy modulators, including ATG5, ATG7, Beclin 1 and VPS34, by RNA interference inhibited TNFα-driven NFκB activation in two human cancer cell lines. In conclusion, it appears that, at least in some instances, autophagy is required for NFκB activation, highlighting an intimate crosstalk between these two stress response signaling pathways.