局所的に作用するIGFアイソフォーム、IGF-1EAの近位尿細管過剰発現は、虚血性損傷後に炎症を増加させます

目的：IGF-1は、哺乳類の出生後成長の重要な調節因子です。マウスでは、IGF-1であるIGF-1EAの非循環、局所的に作用するアイソフォームは、筋肉再生の中心調節因子として記録されており、心臓と皮膚の修復を改善することが示されています。この研究では、IGF1-EAタンパク質の局所生産が腎虚血再灌流障害後の管状修復を改善するかどうかを調べます。 設計：近位尿尿特異的プロモーターSGLT2がIGF-1EA導入遺伝子の発現を促進しているトランスジェニックマウス。これらの動物は、野生型の同腹仔と比較して、虚血再灌流損傷と24時間および5日での反応で治療されました。 結果：トランスジェニックマウスは、野生型マウスと比較して、腎損傷を迅速かつ増強したことを示しました。損傷の5日後、野生型と低発現IGF-1EAトランスジェニックマウスは有意な尿細管回復を示したが、高発現IGF-1EAトランスジェニックマウスは有意な尿細管損傷を示した。この顕著な損傷には、F4/80の陽性マクロファージの数が2倍増加し、腎臓のGR1陽性好中球数が3倍増加しました。分子レベルでは、IGF-1EA発現は、TNF-αやCCL2などの炎症誘発性サイトカインの有意なアップレギュレーションをもたらしました。NFATC1の発現も遅延し、腎臓障害後の尿細管増殖の減少を示唆しています。 結論：これらのデータは、筋肉、心臓、皮膚とは異なり、近位尿細管のIGF-1EAのレベルの上昇は、虚血再灌流障害を悪化させ、マクロファージと好中球の動員が増加し、腎環境での遅延修復をもたらすことを示しています。

OBJECTIVE: IGF-1 is an important regulator of postnatal growth in mammals. In mice, a non-circulating, locally acting isoform of IGF-1, IGF-1Ea, has been documented as a central regulator of muscle regeneration and has been shown to improve repair in the heart and skin. In this study, we examine whether local production of IGF1-Ea protein improves tubular repair after renal ischemia reperfusion injury. DESIGN: Transgenic mice in which the proximal-tubule specific promoter Sglt2 was driving the expression of an Igf-1Ea transgene. These animals were treated with an ischemic-reperfusion injury and the response at 24h and 5days compared with wildtype littermates. RESULTS: Transgenic mice demonstrated rapid and enhanced renal injury in comparison to wild type mice. Five days after injury the wild type and low expressing Igf-1Ea transgenic mice showed significant tubular recovery, while high expressing Igf-1Ea transgenic mice displayed significant tubular damage. This marked injury was accompanied by a two-fold increase in the number of F4/80 positive macrophages and a three-fold increase in the number of Gr1-positive neutrophils in the kidney. At the molecular level, Igf-1Ea expression resulted in significant up-regulation of proinflammatory cytokines such as TNF-α and Ccl2. Expression of Nfatc1 was also delayed, suggesting reduced tubular proliferation after kidney injury. CONCLUSIONS: These data indicate that, unlike the muscle, heart and skin, elevated levels of IGF-1Ea in the proximal tubules exacerbates ischemia reperfusion injury resulting in increased recruitment of macrophages and neutrophils and delays repair in a renal setting.