非定型抗精神病薬リスペリドンとパリペリドンの用量、薬物レベル、およびD2受容体占有率の関係

D2ファミリードーパミン受容体（D2RS）の遮断は抗精神病薬の基本特性であり、線条体D2R占有率はこれらの薬物の抗精神病薬および運動効果に関連しています。最近の研究では、抗精神病薬のD2R占有率は、背側線条体と比較して、骨外領域で異なる可能性があることが示唆されています。被験者内デザインを使用して、マカクザルでこの問題を研究しました。[（18）f]リスペリドンとパリプリドンの4種類の用量（リスペリドンの9-OH代謝産物）で、ファリープライドポジトロン放出断層撮影スキャンが得られ、各動物の複数のオフラグスキャンと比較されました。これらのサルの2つの薬物の半減期は、3〜4時間であると判断され、薬物は胃内カテーテルを介した絶え間ない注入によって投与されました。抗精神病薬のD2R占有率は、尾状、被殻、腹側線条体、および4つの前頭前野および側頭皮質領域で決定され、血清および脳脊髄液レベルに関連していました。リスペリドンまたはパリペリドンによる2週間の繰り返し治療は、調査したどの地域でもD2R結合電位に永続的な変化をもたらしませんでした。予想どおり、D2R結合の可能性は尾状および被殻で最も高く、腹側線条体ではそのレベルの約3分の1、皮質領域ではそのレベルの2％でした。関心のある大脳基底核領域と皮質領域の両方で、リスペリドンとパリペリドンの両方の用量依存性D2R占有率を発見しました。どちらの薬物のD2R占有率の地域変動の証拠を見つけることができませんでした。D2R占有率と血清薬物レベルの比較は、これら2つの非定型抗精神病薬の40〜80 ng/mL活性薬の目標をサポートします。

Blockade of D2 family dopamine receptors (D2Rs) is a fundamental property of antipsychotics, and the degree of striatal D2R occupancy has been related to antipsychotic and motor effects of these drugs. Recent studies suggest the D2R occupancy of antipsychotics may differ in extrastriatal regions compared with the dorsal striatum. We studied this issue in macaque monkeys by using a within-subjects design. [(18)F]fallypride positron emission tomography scans were obtained on four different doses of risperidone and paliperidone (the 9-OH metabolite of risperidone) and compared with multiple off-drug scans in each animal. The half-life of the two drugs in these monkeys was determined to be between 3 and 4 h, and drug was administered by a constant infusion through an intragastric catheter. The D2R occupancy of antipsychotic was determined in the caudate, putamen, ventral striatum, and four prefrontal and temporal cortical regions and was related to serum and cerebrospinal fluid drug levels. Repeated 2-week treatment with risperidone or paliperidone did not produce lasting changes in D2R binding potential in any region examined. As expected, D2R binding potential was highest in the caudate and putamen and was approximately one-third that level in the ventral striatum and 2% of that level in the cortical regions. We found dose-dependent D2R occupancy for both risperidone and paliperidone in both basal ganglia and cortical regions of interest. We could not find evidence of regional variation in D2R occupancy of either drug. Comparison of D2R occupancy and serum drug levels supports a target of 40 to 80 ng/ml active drug for these two atypical antipsychotics.