β-カテニン/TCF4相互作用を標的とする新規阻害剤の構造ベースの発見

WNT（翼のない）シグナル伝達経路におけるβ-カテニンの過剰活性化または過剰発現は、腫瘍形成において重要な役割を果たします。β-カテニンとT細胞因子（TCF）DNA結合タンパク質との相互作用は、このWnt/β-カテニン経路の上流シグナルに応答した増殖遺伝子の活性化の重要なステップです。最近、BC21（C（32）H（36）Cl（2）Cu（2）N（2）O（2））という名前の新しい小分子阻害剤を特定しました。 - 由来のペプチドおよびβ-カテニン/TCF4駆動レポーター遺伝子活性を抑制します。この阻害剤は、β-カテニン変異を抱えるβ-カテニン過剰発現HCT116結腸癌細胞の生存率を低下させ、より重要なことに、これらの細胞のクローン原性活性を阻害します。Wnt/β-カテニンシグナル伝達の2つの重要なエフェクターであるC-MYCおよびサイクリンD1発現のダウンレギュレーションは、HCT116細胞をBC21で処理することにより確認されます。この化合物は、β-カテニン/TCF-4相互作用を標的とする新しい修飾可能な潜在的な抗がん剤候補を表します。

Overactivation or overexpression of β-catenin in the Wnt (wingless) signaling pathway plays an important role in tumorigenesis. Interaction of β-catenin with T-cell factor (Tcf) DNA binding proteins is a key step in the activation of the proliferative genes in response to upstream signals of this Wnt/β-catenin pathway. Recently, we identified a new small molecule inhibitor, named BC21 (C(32)H(36)Cl(2)Cu(2)N(2)O(2)), which effectively inhibits the binding of β-catenin with Tcf4-derived peptide and suppresses β-catenin/Tcf4 driven reporter gene activity. This inhibitor decreases the viability of β-catenin overexpressing HCT116 colon cancer cells that harbor the β-catenin mutation, and more significantly, it inhibits the clonogenic activity of these cells. Down-regulation of c-Myc and cyclin D1 expression, the two important effectors of the Wnt/β-catenin signaling, is confirmed by treating HCT116 cells with BC21. This compound represents a new and modifiable potential anticancer candidate that targets β-catenin/Tcf-4 interaction.