AICARは、AMPK活性化とは無関係にRYR1変異マウスの熱誘発性突然死を防ぎます

I型リアノジン受容体（RYR1）のノックイン変異（Y524S）のマウスは、人間の悪性高温に関連するY522S変異に類似した変異であり、短い期間の温度上昇（≥37°Cにさらされると死にます。）。ここでは、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオシド（AICAR）による治療が、このマウスモデルでこの熱誘発性突然死を防ぐことを示しています。AICARによる保護は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化とは無関係であり、筋細胞質網状ムから筋細胞質へのCa（2+）漏れを減らすために、変異RyR1に対する化合物の新たに同定された作用に起因します。したがって、AICARは、Ca（2+） - 依存性酸素種（ROS）と反応性窒素種（RNS）の両方の依存性の増加を防ぎ、静止Ca（2+）濃度をさらに増加させるように作用します。チェックされていない場合、温度駆動型の安静時Ca（2+）濃度の増加とROSとRNSの量は、最終的に持続的な筋肉収縮、横紋筋分解、および死を引き起こす増幅サイクルを作成します。抗酸化物質はin vitroでこのサイクルを減らすのに効果的ですが、in vivoでの熱誘発性死を防ぐのはAICARだけです。我々の発見は、AICARがおそらく、RYR1変異に関連する運動および/または熱誘発性の突然死に対する感受性を高める人間の予防的治療に効果的であることを示唆しています。

Mice with a knock-in mutation (Y524S) in the type I ryanodine receptor (Ryr1), a mutation analogous to the Y522S mutation that is associated with malignant hyperthermia in humans, die when exposed to short periods of temperature elevation (≥37 °C). We show here that treatment with 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR) prevents this heat-induced sudden death in this mouse model. The protection by AICAR is independent of AMP-activated protein kinase (AMPK) activation and results from a newly identified action of the compound on mutant Ryr1 to reduce Ca(2+) leak from the sarcoplasmic reticulum to the sarcoplasm. AICAR thus prevents Ca(2+)-dependent increases in the amount of both reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) that act to further increase resting Ca(2+) concentrations. If unchecked, the temperature-driven increases in resting Ca(2+) concentrations and the amounts of ROS and RNS create an amplifying cycle that ultimately triggers sustained muscle contractions, rhabdomyolysis and death. Although antioxidants are effective in reducing this cycle in vitro, only AICAR prevents heat-induced death in vivo. Our findings suggest that AICAR is probably effective in prophylactic treatment of humans with enhanced susceptibility to exercise- and/or heat-induced sudden death associated with RYR1 mutations.