腎障害におけるブリバラセタムの性質

Brivaracetamは、現在てんかんの臨床開発中の新しい高親和性SV2Aリガンドです。目的は、腎障害のある患者におけるその性質を特徴付けることでした。200 mgのブリバラセタムの1回の経口投与量が、透析を必要としない重度の腎障害のある9人の患者に投与されました（クレアチニンクリアランス<15 ml/min、n = 6; 15-29 ml/min、n = 3）および9人の対応した健康なコントロール。ブリバラセタムの血漿および尿濃度と3つの薬理学的に不活性な代謝産物（酸、ヒドロキシ、およびヒドロキシ酸）は、投与後最大72時間まで測定され、非補体薬物動態パラメーターが導出されました。BrivaracetamのC（最大）は健康なコントロールと比較して変更されていませんでしたが、AUCはわずかに増加しました（平均比、1.21; 90％信頼区間、1.01-1.45）。Brivaracetamの非腎および腎クリアランスは、47および4.5から41および1.7 ml/min/1.73 mに減少しました（2）。酸、ヒドロキシ、およびヒドロキシ酸代謝物への曝露は、著しく増加しました：C（最大）は2.4、2.0、および11.7倍、AUC、3.2、4.1-、および21.5倍でした。これらの急速にクリアされた代謝物の腎クリアランスは、重度の腎障害の患者で10倍減少しました。非臨床毒性研究は、代謝産物のレベルの増加に関連する安全性の問題がないことを結論付けました。これらの観察結果は、腎機能障害のいずれの段階でもブリバラセタムの用量調整を必要としないことを示唆しています。

Brivaracetam is a novel high-affinity SV2A ligand currently in clinical development for epilepsy. The objective was to characterize its disposition in patients with renal impairment. A single oral dose of 200 mg brivaracetam was administered to 9 patients with severe renal impairment not requiring dialysis (creatinine clearance <15 mL/min, n = 6; 15-29 mL/min, n = 3) and 9 matched healthy controls. Plasma and urinary concentrations of brivaracetam and 3 pharmacologically inactive metabolites (acid, hydroxy, and hydroxyacid) were determined up to 72 hours postdose, and noncompartmental pharmacokinetic parameters were derived. The C(max) of brivaracetam was unchanged relative to healthy controls, whereas AUC was slightly increased (mean ratio, 1.21; 90% confidence interval, 1.01-1.45). Nonrenal and renal clearances of brivaracetam decreased from 47 and 4.5 to 41 and 1.7 mL/min/1.73 m(2). Exposure to the acid, hydroxy, and hydroxyacid metabolites was markedly increased: C(max) by 2.4-, 2.0-, and 11.7-fold and AUC by 3.2-, 4.1-, and 21.5-fold. Renal clearance of these rapidly cleared metabolites was decreased 10-fold in patients with severe renal impairment. Nonclinical toxicology studies concluded to the absence of safety issues related to the increased levels of metabolites. These observations suggest that dose adjustment of brivaracetam should not be required at any stage of renal dysfunction.