ヘミンは、脂質過酸化を促進することにより、内皮細胞にミトコンドリア機能障害を引き起こします：オートファジーの保護的役割

赤血球の溶血と筋肉の損傷は、ヘムタンパク質ミオグロビン、ヘモグロビン、および遊離ヘムが血管系に放出されます。ヘム毒性のメカニズムは明確ではありませんが、脂質過酸化を伴う場合があります。これをテストするために、培養中にウシ大動脈内皮細胞（BAEC）を使用し、それらをヘミンにさらしました。ヘミンは、ミトコンドリア機能障害、オートファジーの活性化、マイトファジー、および高濃度でアポトーシスをもたらしました。ヘミン誘発性脂質過酸化と損傷タンパク質のかどうかを検出するために、ビオチンまたはBodipy（BT-AA、BD-AA）でタグ付けしたアラキドン酸の誘導体を使用しました。ヘミンで処理された細胞では、BT-AAが酸化され、タンパク質とともに形成され、α-トコフェロールによって阻害されたことがわかりました。ヘミン依存性ミトコンドリア機能障害もα-トコフェロールによって減衰しました。タンパク質チオール修飾とカルボニル形成は曝露時に発生し、α-トコフェロールによって阻害されませんでした。オートファジーの保護的役割をサポートする、阻害剤3-メチルアデニン増強細胞死。これらのデータは、ヘミンが酸化された脂質や他の酸化剤によるタンパク質修飾、呼吸能力の低下、およびオートファジープロセスの保護的役割を伴うメカニズムを介して細胞毒性を媒介することを示しています。脂質過酸化の減衰は、内皮のミトコンドリア機能を保存し、ヘム依存性毒性から細胞を保護できる可能性があります。

The hemolysis of red blood cells and muscle damage results in the release of the heme proteins myoglobin, hemoglobin, and free heme into the vasculature. The mechanisms of heme toxicity are not clear but may involve lipid peroxidation, which we hypothesized would result in mitochondrial damage in endothelial cells. To test this, we used bovine aortic endothelial cells (BAEC) in culture and exposed them to hemin. Hemin led to mitochondrial dysfunction, activation of autophagy, mitophagy, and, at high concentrations, apoptosis. To detect whether hemin induced lipid peroxidation and damaged proteins, we used derivatives of arachidonic acid tagged with biotin or Bodipy (Bt-AA, BD-AA). We found that in cells treated with hemin, Bt-AA was oxidized and formed adducts with proteins, which were inhibited by α-tocopherol. Hemin-dependent mitochondrial dysfunction was also attenuated by α-tocopherol. Protein thiol modification and carbonyl formation occurred on exposure and was not inhibited by α-tocopherol. Supporting a protective role of autophagy, the inhibitor 3-methyladenine potentiated cell death. These data demonstrate that hemin mediates cytotoxicity through a mechanism which involves protein modification by oxidized lipids and other oxidants, decreased respiratory capacity, and a protective role for the autophagic process. Attenuation of lipid peroxidation may be able to preserve mitochondrial function in the endothelium and protect cells from heme-dependent toxicity.