発達転写因子Sox9の発癌性

SOX9 [性決定領域Y（SRY）-Box 9タンパク質]は、高移動度グループボックス転写因子であり、胚形成中に重要な役割を果たし、腸上皮を含むさまざまな組織における開発、分化、および系統のコミットメントにその活動が必要です。ここでは、腫瘍形成におけるSox9の非常に重要な役割の機能的および臨床データを提示します。Sox9は、その発現が悪性の特性と進行と相関する広範囲のヒト癌で過剰発現しました。SOX9のコピー数のゲインは、一部の主要な結腸直腸癌で検出されます。Sox9は、増殖を促進し、老化を阻害し、腫瘍性変換において他の発癌物質と協力する能力を含む、いくつかの腫瘍形成特性を示しました。原発性マウス胚線維芽細胞および結腸直腸癌細胞では、Sox9の発現は腫瘍の成長と進行を促進しましたが、その不活性化は腫瘍形成性を低下させました。機械的には、Sox9がPolycomb Bmi1のプロモーターに直接結合して活性化することがわかりました。これと一致して、ヒト結腸直腸癌は、SOX9とBMI1の発現レベルと臨床サンプルにおけるSOX9とARFの間の負の相関との間に正の相関を示しました。まとめると、我々の発見は、特に結腸直腸癌における腫瘍性病理学におけるSox9の関与に関する直接的な機械的証拠を提供します。

SOX9 [sex-determining region Y (SRY)-box 9 protein], a high mobility group box transcription factor, plays critical roles during embryogenesis and its activity is required for development, differentiation, and lineage commitment in various tissues including the intestinal epithelium. Here, we present functional and clinical data of a broadly important role for SOX9 in tumorigenesis. SOX9 was overexpressed in a wide range of human cancers, where its expression correlated with malignant character and progression. Gain of SOX9 copy number is detected in some primary colorectal cancers. SOX9 exhibited several pro-oncogenic properties, including the ability to promote proliferation, inhibit senescence, and collaborate with other oncogenes in neoplastic transformation. In primary mouse embryo fibroblasts and colorectal cancer cells, SOX9 expression facilitated tumor growth and progression whereas its inactivation reduced tumorigenicity. Mechanistically, we have found that Sox9 directly binds and activates the promoter of the polycomb Bmi1, whose upregulation represses the tumor suppressor Ink4a/Arf locus. In agreement with this, human colorectal cancers showed a positive correlation between expression levels of SOX9 and BMI1 and a negative correlation between SOX9 and ARF in clinical samples. Taken together, our findings provide direct mechanistic evidence of the involvement of SOX9 in neoplastic pathobiology, particularly, in colorectal cancer.