ポンペ病におけるERTの有効性の回復における免疫耐性誘導の役割

ポンペ疾患は、酵素酸α-グルコシダーゼ（GAA）の欠乏によって引き起こされるリソソーム貯蔵障害です。ポンペ疾患は、主に筋肉組織におけるグリコーゲンの蓄積を特徴とし、進行性の筋肉の脱力、運動、呼吸器の喪失、および乳児発症の形態では心機能をもたらします。疾患の進行は表現型に応じて非常に多様ですが、ほとんどの患者で呼吸器合併症による早期死が起こります。2006年以降、承認されたアルグルコシダーゼアルファ酵素補充療法[組換えヒト（RH）GAA]がポンペ患者を治療するために利用できました。アルグルコシダーゼALFA（Myozyme®）を使用して、疾患の最も深刻な形態を示す古典的な乳児発症患者の治療は、生存期間の拡大と病態生理学と病気の経過の進化的理解をもたらしました。さらに、そのような治療は、重度の遺伝的変異を有する古典的な乳児発症患者におけるRHGAAの有効性を廃止する際の免疫応答の役割を明らかにしました。したがって、そのような患者の治療の最適化には、免疫系（予防および治療免疫耐性誘導レジメン）の調節を含む免疫応答を予防または排除するための戦略の開発と利用と、酵素を免疫原性とより効果的ではないようにすることが含まれます。将来の研究は、新規治療薬の開発を含む乳児発症患者の長期生存によって明らかにされた新しい疾患関連病理を評価し、軽減するためにも、また、酵素補充療法の重要な標的組織への送達を増やすためのタンパク質設計戦略のためにも重要です。このような努力は、臨床試験と患者管理を促進するために、予測動物モデルとバイオマーカーのさらなる開発によって大幅に強化されるでしょう。2012年公開。この記事は米国政府の作業であり、米国のパブリックドメインにあります。

Pompe disease is a lysosomal storage disorder caused by deficiency in the enzyme acid α-glucosidase (GAA). Pompe disease is characterized by the accumulation of glycogen, predominantly in muscle tissue, leading to progressive muscle weakness, loss of motor, respiratory, and, in the infantile-onset form, cardiac function. Disease progression is highly variable depending on phenotype, but premature death due to respiratory complications occurs in most patients. Beginning in 2006, approved alglucosidase alfa enzyme replacement therapies [recombinant human (rh) GAA] have been available to treat Pompe patients. Treatment of classic infantile-onset patients, who manifest the severest form of the disease, with alglucosidase alfa (Myozyme®) has led to extended survival and an evolving understanding of the pathophysiology and course of the disease. Moreover, such treatment has brought to light the role of the immune response in abrogating the efficacy of rhGAA in classic infantile-onset patients with severe genetic mutations. Thus, optimization of treatment for such patients includes development and utilization of strategies to prevent or eliminate immune responses, including modulating the immune system (prophylactic and therapeutic immune tolerance induction regimens) and engineering the enzyme to be less immunogenic and more effective. Future research is also critical for evaluating and mitigating novel disease-associated pathologies uncovered by prolonged survival of infantile-onset patients including development of novel therapeutics, and for protein design strategies to increase delivery of enzyme replacement therapy to critical target tissues. Such efforts would be greatly bolstered by further development of predictive animal models and biomarkers to facilitate clinical trials and patient management. Published 2012. This article is a U.S. Government work and is in the public domain in the USA.