ミトコンドリアの電子輸送は、腫瘍学薬の細胞標的ELESCLOMOLです

エレスクロモルは、新規癌治療薬として現在臨床評価中のファーストインクラスの治験薬です。この化合物の強力な抗腫瘍活性は、活性酸素種 (ROS) と酸化ストレスが細胞の生存に耐えられないレベルに上昇することによって生じます。しかし、エレクロモールが ROS とその後の細胞死を生成する分子標的とメカニズムはこれまで未定義でした。酵母 S. cerevisiae におけるエレクロモールの細胞毒性は、同一ではないにしても、癌細胞におけるものと同様の機構によって起こるようです。したがって、ここでは、薬物治療によって中断される作用機序、標的、およびプロセスについての重要な洞察を提供する、酵母でのみ利用可能な強力で検証済みのテクノロジーを使用しました。このアプローチを使用して、我々は、エレクロモールが特定の細胞タンパク質標的を介して作用しないことを示します。代わりに、ミトコンドリア内で発生する生物学的に一貫した一連のプロセスをターゲットにしています。具体的には、この結果は、エレクロモールがその酸化還元化学によって駆動され、電子伝達鎖（ETC）と相互作用して細胞小器官内に高レベルのROSを生成し、その結果として細胞死を引き起こすことを示している。薬物治療を伴う黒色腫細胞またはETC機能を欠く細胞での追加実験により、薬物がヒトの癌細胞でも同様に作用することが確認されました。エレスクロモールの作用機序についてのこのより深い理解は、臨床現場で反応する可能性が高い患者のバイオマーカーに基づく層別化の理論的根拠を提供するなど、この薬剤の治療応用に重要な意味を持ちます。

Elesclomol is a first-in-class investigational drug currently undergoing clinical evaluation as a novel cancer therapeutic. The potent antitumor activity of the compound results from the elevation of reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress to levels incompatible with cellular survival. However, the molecular target(s) and mechanism by which elesclomol generates ROS and subsequent cell death were previously undefined. The cellular cytotoxicity of elesclomol in the yeast S. cerevisiae appears to occur by a mechanism similar, if not identical, to that in cancer cells. Accordingly, here we used a powerful and validated technology only available in yeast that provides critical insights into the mechanism of action, targets and processes that are disrupted by drug treatment. Using this approach we show that elesclomol does not work through a specific cellular protein target. Instead, it targets a biologically coherent set of processes occurring in the mitochondrion. Specifically, the results indicate that elesclomol, driven by its redox chemistry, interacts with the electron transport chain (ETC) to generate high levels of ROS within the organelle and consequently cell death. Additional experiments in melanoma cells involving drug treatments or cells lacking ETC function confirm that the drug works similarly in human cancer cells. This deeper understanding of elesclomol's mode of action has important implications for the therapeutic application of the drug, including providing a rationale for biomarker-based stratification of patients likely to respond in the clinical setting.