アテローム性動脈硬化症におけるCXCL4によるマクロファージ表現型調節

アテローム発生中、血液単球は内皮骨腔内に移動し、マクロファージと泡細胞に向かって分化します。単球マクロファージ分化の主要なドライバーは、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）です。M-CSF誘導マクロファージは、M-CSFおよびM-CSF受容体ノックアウトマウスで実証されているように、アテローム発生の重要なプロモーターです。ただし、マクロファージ分化の関連プロモーターはM-CSFだけではありません。血小板ケモカインCXCL4は、単球のアポトーシスを予防し、in vitroでマクロファージの分化を促進します。活性化された血小板から分泌され、アテローム発生に関連するさまざまな細胞タイプに影響を与えます。APOE（ - / - ）マウスのCXCL4をコードするPF4遺伝子をノックアウトすると、アテローム発生が減少します。したがって、CXC4誘導マクロファージには特定の促進能力がある可能性があります。遺伝子チップ、システム生物学、およびin vitroおよびex in vivo実験を使用して、ヒトマクロファージのCXC4誘導分化を研究しました。我々のデータは、CXCL4誘導マクロファージがM-CSF誘発性のカウンターパートと、M1マクロファージ（リポ多糖類およびインターフェロンガンマによって誘導）またはM2マクロファージ（インタールーキン-4によって誘導）などの他の既知のマクロファージ偏光の両方とは異なることを示しています。CXCL4誘導マクロファージは、明確な表現型および機能的特性を持っています。たとえば、プラークヘモラジュ後の効果的なヘモグロビンクリアランスに必要なヘモグロビン - ハプトグロビン（HB-HP）スカベンジャー受容体CD163の完全な喪失。CD163の欠如には、HB-HP複合体に応答してアテローム保護酵素ヘムオキシゲナーゼ-1を上方制御できないことが伴います。このレビューは、CXCL4誘発マクロファージに関する現在の知識をカバーしています。独自の特性に基づいて、これらのマクロファージを「M4」と呼ぶことを提案しました。CXCL4は、アテローム性動脈硬化病変内のマクロファージの不均一性の重要なオーケストレーターを表している可能性があります。マクロファージの分化に対するその影響をさらに分析すると、アテローム発生における新しい治療標的を特定するのに役立つ可能性があります。

During atherogenesis, blood monocytes transmigrate into the subendothelial space and differentiate toward macrophages and foam cells. The major driver of monocyte-macrophage differentiation is macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). M-CSF-induced macrophages are important promoters of atherogenesis as demonstrated in M-CSF and M-CSF receptor knock out mice. However, M-CSF is not the only relevant promoter of macrophage differentiation. The platelet chemokine CXCL4 also prevents monocyte apoptosis and promotes macrophage differentiation in vitro. It is secreted from activated platelets and has effects on various cell types relevant in atherogenesis. Knocking out the Pf4 gene coding for CXCL4 in Apoe(-/-) mice leads to reduced atherogenesis. Thus, it seems likely that CXC4-induced macrophages may have specific pro-atherogenic capacities. We have studied CXC4-induced differentiation of human macrophages using gene chips, systems biology, and functional in vitro and ex vivo experiments. Our data indicate that CXCL4-induced macrophages are distinct from both their M-CSF-induced counterparts and other known macrophage polarizations like M1 macrophages (induced by lipopolysaccharide and interferon-gamma) or M2 macrophages (induced by interleukin-4). CXCL4-induced macrophages have distinct phenotypic and functional characteristics, e.g., the complete loss of the hemoglobin-haptoglobin (Hb-Hp) scavenger receptor CD163 which is necessary for effective hemoglobin clearance after plaque hemorrhage. Lack of CD163 is accompanied by the inability to upregulate the atheroprotective enzyme heme oxygenase-1 in response to Hb-Hp complexes. This review covers the current knowledge about CXCL4-induced macrophages. Based on their unique properties, we have suggested to call these macrophages "M4." CXCL4 may represent an important orchestrator of macrophage heterogeneity within atherosclerotic lesions. Further dissecting its effects on macrophage differentiation may help to identify novel therapeutic targets in atherogenesis.