ヒトM2の構造拮抗薬に結合したアセチルコリン受容体

自律神経系の副交感神経枝は、複数の臓器系の活性を調節します。ムスカリン受容体は、副交感神経から放出されたアセチルコリンに対する反応を媒介するGタンパク質共役受容体です。臓器および中枢神経系機能の無意識の調節における彼らの役割により、彼らは幅広い疾患の潜在的な治療標的になります。M2ムスカリン性アセチルコリン受容体（M2受容体）は、Gタンパク質共役カリウムチャネルを活性化することにより、心血管機能の生理学的制御に不可欠であり、オルトステリックとアロステリックの両方のligandsの両方でその広範な薬理学的特性評価のために特に興味深いものです。ここでは、拮抗薬に結合したヒトM2受容体の構造を、構造的に特徴付けた最初のヒトアセチルコリン受容体を私たちの知識に報告します。アンタゴニストの3-キヌクリジニル - ベンズ化は、膜を介して約3分の2に伸びる長い水チャネルの中央に結合します。オルソステリック結合ポケットは、5つのムスカリン受容体サブタイプすべてで同一のアミノ酸によって形成され、異なる種の他の機能的に無関係なアセチルコリン結合タンパク質と構造的相同性を共有します。チロシン残基の層は、結合リガンドの解離を制限する芳香族キャップを形成します。アロステリックリガンドの結合部位は、この芳香族キャップの近くの結合ポケットの入り口の残留物にマッピングされています。M2受容体の構造は、ムスカリン受容体のサブタイプ選択リガンドを開発することの課題と、アロステリック調節の傾向についての洞察を提供します。

The parasympathetic branch of the autonomic nervous system regulates the activity of multiple organ systems. Muscarinic receptors are G-protein-coupled receptors that mediate the response to acetylcholine released from parasympathetic nerves. Their role in the unconscious regulation of organ and central nervous system function makes them potential therapeutic targets for a broad spectrum of diseases. The M2 muscarinic acetylcholine receptor (M2 receptor) is essential for the physiological control of cardiovascular function through activation of G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels, and is of particular interest because of its extensive pharmacological characterization with both orthosteric and allosteric ligands. Here we report the structure of the antagonist-bound human M2 receptor, the first human acetylcholine receptor to be characterized structurally, to our knowledge. The antagonist 3-quinuclidinyl-benzilate binds in the middle of a long aqueous channel extending approximately two-thirds through the membrane. The orthosteric binding pocket is formed by amino acids that are identical in all five muscarinic receptor subtypes, and shares structural homology with other functionally unrelated acetylcholine binding proteins from different species. A layer of tyrosine residues forms an aromatic cap restricting dissociation of the bound ligand. A binding site for allosteric ligands has been mapped to residues at the entrance to the binding pocket near this aromatic cap. The structure of the M2 receptor provides insights into the challenges of developing subtype-selective ligands for muscarinic receptors and their propensity for allosteric regulation.