アルコール給餌マウスの肝障害と1炭素代謝の脳ater間の違い

無効：アルコール性肝障害は、世界中の主要な公衆衛生問題です。この疾患の主要なメカニズムは過去数十年にわたって確立されてきましたが、アルコール飲料を肝臓損傷とその後の病理学的状態に乱用する個人を素因とする遺伝的感受性因子についてはほとんど知られていません。私たちは、アルコール肝障害における個人内変動のメカニズムにおける小胞体（ER）ストレスと1炭素代謝の役割を調べるために、遺伝的に多様なマウス株のパネルを使用することができると仮定しました。14日間の近交系株（129S1/SVIMJ、AKR/J、BALB/CJ、BALB/CBYJ）の雄マウスに28日間28日間、高脂肪食でアルコール（最大27 mg/kg/d）を高脂肪食で投与しました、BTBR T+TF/J、C3H/HEJ、C57BL/10J、DBA/2J、FVB/NJ、KK/HIJ、モルフ/EIJ、NZW/LACJ、PWD/PHJ、およびWSB/EIJ）。アルコール誘発性脂肪性肝炎の重度の伸縮型の違い（3倍以上）が、一貫して高レベルの尿アルコールにもかかわらず、研究全体で監視されていたにもかかわらず、株の間で観察されました。ERストレス遺伝子は、肝臓損傷が最も多い株でのみ誘導されることがわかりました。肝臓グルタチオンとメチルドナーレベルは、程度は別の程度ではありますが、すべての株で影響を受けました。肝臓損傷の程度と密接に関連した最も顕著な効果は、高ホモサイスステイン血症と、一炭素代謝関連遺伝子の発現パターンの株依存性の違いでした。 結論：我々のデータは、アルコール誘発性の肝臓損傷と脂肪症のひずみの違いが顕著であり、アルコール曝露とは無関係であり、最も重度の影響を受けた株は、ERストレスマーカーの発現と一炭素代謝の遺伝子の発現に大きな違いを示すことを示しています。

UNLABELLED: Alcoholic liver injury is a major public health issue worldwide. Even though the major mechanisms of this disease have been established over the past decades, little is known about genetic susceptibility factors that may predispose individuals who abuse alcoholic beverages to liver damage and subsequent pathological conditions. We hypothesized that a panel of genetically diverse mouse strains may be used to examine the role of endoplasmic reticulum (ER) stress and one-carbon metabolism in the mechanism of interindividual variability in alcoholic liver injury. We administered alcohol (up to 27 mg/kg/d) in a high-fat diet using an intragastric intubation model for 28 days to male mice from 14 inbred strains (129S1/SvImJ, AKR/J, BALB/cJ, BALB/cByJ, BTBR T+tf/J, C3H/HeJ, C57BL/10J, DBA/2J, FVB/NJ, KK/HIJ, MOLF/EiJ, NZW/LacJ, PWD/PhJ, and WSB/EiJ). Profound interstrain differences (more than 3-fold) in alcohol-induced steatohepatitis were observed among the strains in spite of consistently high levels of urine alcohol that were monitored throughout the study. We found that ER stress genes were induced only in strains with the most liver injury. Liver glutathione and methyl donor levels were affected in all strains, albeit to a different degree. The most pronounced effects that were closely associated with the degree of liver injury were hyperhomocysteinemia and strain-dependent differences in expression patterns of one-carbon metabolism-related genes. CONCLUSION: Our data demonstrate that strain differences in alcohol-induced liver injury and steatosis are striking and independent of alcohol exposure and the most severely affected strains exhibit major differences in the expression of ER stress markers and genes of one-carbon metabolism.